“Antes no es mejor”: cómo la menstruación y el parto prematuros se relacionan con el envejecimiento acelerado y las enfermedades.

Un equipo del Instituto Buck y la UCSF ha probado con datos humanos una antigua idea evolutiva llamada pleiotropía antagónica: lo que favorece la reproducción temprana puede acelerar el envejecimiento posterior. En eLife, demuestran que cuanto más tardía es la menarquia y el primer parto, más favorable es la "ruta de envejecimiento", incluso hasta el punto de presentar relojes epigenéticos más lentos y un menor riesgo de diabetes y enfermedades cardíacas. Se trata de una de las mayores pruebas en humanos de esta teoría utilizando herramientas genéticas.

Antecedentes del estudio

¿Por qué la naturaleza "compensa" la reproducción temprana con un envejecimiento acelerado? La teoría clásica de la pleiotropía antagónica sugiere que los alelos que proporcionan ventajas en la juventud (altura, pubertad precoz, nacimiento prematuro) pueden empeorar la salud posteriormente, cuando la fuerza de la selección natural se debilita. Esto se ha demostrado desde hace tiempo en organismos modelo, pero en humanos, la evidencia causal ha sido fragmentaria: los vínculos observacionales se confunden fácilmente con factores sociales y conductuales.

Para evitar confusiones, los autores se basan en la aleatorización mendeliana (RM), un enfoque en el que las variantes genéticas distribuidas aleatoriamente actúan como un "aleatorizador natural". Si los marcadores SNP asociados con una menarquia o un primer parto más temprano también se asocian con un envejecimiento epigenético acelerado y enfermedades relacionadas con la edad, esto respaldaría la idea de una relación causal entre nacimiento prematuro y envejecimiento prematuro. El equipo también está validando sus hallazgos en aproximadamente 200.000 participantes del Biobanco del Reino Unido, para comprobar si las señales genéticas se replican en las trayectorias de salud del mundo real.

El contexto de este tema es aplicable. La menarquia y el parto prematuros ya se han asociado con un mayor riesgo de obesidad, diabetes tipo 2, hipertensión e insuficiencia cardíaca, pero no estaba claro en qué medida estas asociaciones eran biológicas y en qué medida ambientales (ingresos familiares, educación, nutrición, tabaquismo). Si parte del efecto está determinado genéticamente y se transmite a través de vías conocidas a largo plazo (IGF-1/GH, AMPK/mTOR), esto constituye un sólido argumento para considerar la cronología reproductiva como un marcador temprano de riesgos relacionados con la edad y para ajustar la prevención (monitoreo de peso, glucosa, presión arterial) en mujeres con eventos reproductivos muy tempranos.

Finalmente, el trabajo conecta la teoría evolutiva del envejecimiento con la práctica clínica: las pruebas con marcadores concretos —el reloj epigenético (GrimAge), el índice de fragilidad, la edad de la menopausia y un conjunto de enfermedades relacionadas con la edad— permiten evaluar no solo los resultados individuales, sino también la tasa de envejecimiento biológico en su conjunto. Esto sienta las bases para estrategias de salud más sensibles al género, donde la biografía reproductiva de una mujer no es un capítulo aparte, sino uno de los principales predictores de su salud vital.

Cómo se realizó el estudio

Los autores utilizaron la aleatorización mendeliana (RM), un método que utiliza la distribución aleatoria de variantes genéticas como un "aleatorizador natural". Recopilaron marcadores SNP asociados con la edad de la menarquia y la edad del primer parto, los correlacionaron con docenas de resultados de envejecimiento y enfermedades, y luego analizaron los resultados mediante regresiones en aproximadamente 200.000 participantes del Biobanco del Reino Unido.

• Exposiciones: edad de la menarquia y edad del primer parto.
• Resultados: esperanza de vida de los padres, índice de fragilidad, envejecimiento epigenético (GrimAge), edad de la menopausia, envejecimiento “fascial/facial”; enfermedades: diabetes mellitus tipo 2, enfermedad coronaria/insuficiencia cardíaca, hipertensión, EPOC, ALC-Gamer, etc.
• Las vías genéticas se analizaron utilizando Ingenuity Pathway Analysis; los mediadores se analizaron por separado (por ejemplo, IMC).

Resultados principales

Una menarquia y un primer parto tardíos, determinados genéticamente, se asociaron con: mayor esperanza de vida parental, menor fragilidad, envejecimiento epigenético más lento, menopausia tardía, menor envejecimiento facial y menor riesgo de diabetes mellitus tipo 2, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, EPOC y Alzheimer tardío. La validación en el Biobanco del Reino Unido mostró que la menarquia antes de los 11 años o el primer parto antes de los 21 años se asociaron con un conjunto acelerado de riesgos: casi el doble de probabilidades de diabetes e insuficiencia cardíaca y cuatro veces más probabilidades de obesidad.

• Se encontraron 158 SNP significativos, algunos de los cuales se encuentran en las vías de “larga duración”: IGF-1/GH, AMPK, mTOR.
• El IMC mediaba parcialmente la asociación de eventos reproductivos tempranos con diabetes tipo 2 e insuficiencia cardíaca (pero no la explicaba completamente).

Novedades en la biología del envejecimiento

El artículo proporciona evidencia directa en humanos que respalda esta idea: las modificaciones genéticas que aceleran la reproducción temprana tienen un costo para la salud posterior. Esto es pleiotropía antagónica en acción: un equilibrio entre "tener hijos antes" y "vivir más tiempo sin enfermedades". Calificación de eLife: la evidencia es "sólida", las conclusiones son importantes e interdisciplinarias.

Cómo se midió (ejemplo de resultados)

Para que quede más claro lo que estábamos viendo:

• Marcadores generales del envejecimiento:
  • edad al fallecimiento de los padres (indicador de longevidad),
  • Índice de Freilty,
  • aceleración de GrimAge (reloj epigenético).
• Enfermedades específicas relacionadas con la edad:
  • DM2, enfermedad cardíaca/ICC, hipertensión, EPOC, enfermedad de ALC, osteoporosis, cirrosis, ERC.
• Signos reproductivos y "externos":
  • edad de la menopausia,
  • "Envejecimiento facial" según rasgos de GWAS

Por qué podría funcionar (mecanismos)

Los genes y las redes reguladoras que aceleran la pubertad y la fertilidad temprana a menudo alteran los ejes crecimiento/metabólico:

• IGF-1/GH: aceleración del crecimiento y la maduración, pero a largo plazo, el precio en forma de riesgos metabólicos y cardiovasculares.
• AMPK/mTOR: el equilibrio entre «construcción vs. reparación»: un cambio hacia el anabolismo juvenil puede reducir la «reparación» en la edad adulta.
• El componente de grasa corporal (IMC) es un mediador parcial: el exceso de peso aumenta los riesgos de diabetes y de enfermedades cardíacas en la menarquia o el parto tempranos.

Significado práctico (y lo que no significa)

Estos hallazgos no se refieren a la culpa individual ni a "recetas universales". Se trata de un panorama genético-poblacional que sugiere dónde y cómo reducir los riesgos modificables en mujeres con eventos reproductivos tempranos.

• Para quién es más importante el seguimiento: mujeres con menarquia <11 años y/o primer parto <21 años, grupo en el que conviene controlar de forma más precoz y activa la glucosa, la presión arterial, el peso y los lípidos.
• Prevención sensible al género: la trayectoria de la salud reproductiva de las mujeres es parte del mapa de riesgos relacionado con la edad, no un capítulo separado.
• Entornos de riesgo ≠ destino: IMC, estilo de vida, presión, sueño, estrés: “palancas” que aún se pueden accionar.

Fortalezas y limitaciones

Ventajas: diseño genético (reduce factores de confusión), amplio panel de resultados y validación en el Biobanco del Reino Unido. Desventajas: clásico para la RM: se asume la ausencia de pleiotropía horizontal y que la exposición genéticamente predicha no es igual a la vida real de una sola persona. Además, la mayoría de los GWAS se realizan en poblaciones europeas; la transferibilidad a otros grupos étnicos requiere verificación. No obstante, la evaluación de eLife ofrece evidencia sólida.

Conclusión

• Menarquia/primer parto más tardíos: envejecimiento más lento y menos enfermedades relacionadas con la edad (según MR y UK Biobank).
• Los eventos reproductivos tempranos son un “biomarcador” de que los riesgos de envejecimiento acelerado son mayores y la prevención debe comenzar antes y de forma más específica.

Fuente: Xiang Y. et al. La menarquia y el parto tempranos aceleraron los resultados relacionados con el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad: Evidencia de pleiotropía antagónica en humanos. eLife 13:RP102447 (12 de agosto de 2025). https://doi.org/10.7554/eLife.102447.4