La proteína del virus de Epstein-Barr aumenta la actividad de los genes del cáncer en las células cervicales positivas al VPH.

Los científicos han demostrado que el antígeno nuclear del virus de Epstein-Barr, EBNA1, puede potenciar la expresión de dos genes celulares asociados a la progresión tumoral simultáneamente: Derlin1 (DERL1) y PSMD10 ( gankyrin ), en la línea de cáncer cervical modelo HeLa. En el experimento, se compararon tres grupos de células: con expresión de EBNA1, con un plásmido control "vacío" y sin transfección. Tras aislar el ARN, se midió el nivel de ARNm mediante RT-qPCR y se evaluaron las diferencias (Mann-Whitney, p < 0,05). Resultado: en comparación con EBNA1, DERL1 aumentó aproximadamente tres veces (p ≈ 0,028), PSMD10, aproximadamente dos veces (p ≈ 0,02-0,03); los cambios en ZEB1 y CNN3 fueron estadísticamente insignificantes. Los autores sugirieron que dicha "torsión" transcripcional puede favorecer la supervivencia de las células tumorales y acelerar la progresión del cáncer de cuello uterino, especialmente en el contexto de una posible coinfección HPV+EBV.

Antecedentes del estudio

El cáncer de cuello uterino casi siempre se asocia con la persistencia de tipos de VPH altamente oncogénicos, pero cada vez hay más evidencia que sugiere el papel de las coinfecciones en la aceleración de la malignidad y su progresión. El virus de Epstein-Barr (VEB) se encuentra con frecuencia en los tejidos cervicales en asociación con el VPH; metarrevisiones y series de casos han vinculado este "dúo" con mayores grados de displasia y características moleculares adversas. Se sugiere que el VEB puede potenciar las señales de transformación del VPH, aumentar la resistencia celular a la apoptosis y remodelar el microambiente tumoral.

La proteína clave de latencia del VEB, EBNA1, está presente en casi todos los tumores asociados al VEB. Mantiene el número de copias del episoma, regula los promotores virales y es capaz de influir en la transcripción génica celular, optimizando así las redes de expresión del huésped. Estas propiedades convierten a EBNA1 en un probable cofactor en la carcinogénesis y en una diana candidata para intervenciones en tumores epiteliales positivos para el VEB.

Los genes asociados con el control de calidad y la degradación de proteínas se consideran posibles "nodos" de dicho efecto. Derlin1 (DERL1) es un componente de la vía ERAD (eliminación de proteínas mal plegadas por el receptor de estrógeno), que, al hiperactivarse, favorece la supervivencia de las células cancerosas estresadas; PSMD10 (ganquirina) es una subunidad reguladora del proteasoma, conocida por suprimir la vía p53/RB y aumentar la proliferación. Ambos genes se han descrito repetidamente como prooncogénicos en diversos modelos y, por lo tanto, son de interés como lectores del efecto del virus de Epstein-Barr (VEB) en el entorno celular.

En este contexto, un nuevo estudio publicado en Genes & Cancer analiza si EBNA1 puede ajustar directamente la expresión de DERL1 y PSMD10 en células de cáncer de cuello uterino (modelo HeLa) y, por lo tanto, contribuir al fenotipo de supervivencia/resistencia. Los autores evalúan los niveles de ARNm de los genes diana en comparación con los controles y analizan el patrón de señalización resultante como una posible firma molecular del VEB durante la coinfección con el VPH.

¿Por qué es esto importante?

El VPH es el principal factor etiológico del cáncer de cuello uterino, pero a menudo se requieren cofactores adicionales para la transformación maligna. El VEB se conoce como un oncovirus en tumores epiteliales y linfoides y se encuentra a menudo en los tejidos cervicales junto con el VPH. Al demostrar que una de las proteínas latentes clave del VEB modifica directamente la expresión de genes implicados en el estrés del RE (DERL1) y la regulación de la vía del proteasoma/p53-RB (ganquirina, PSMD10), nuestro trabajo plantea una pregunta práctica: ¿puede el VEB mejorar la resistencia de las células cervicales a la apoptosis y al tratamiento, haciendo que el tumor sea más viable?

¿A quién exactamente “toca” EBNA1?

• DERL1 (Derlin1) es una proteína de membrana del retículo endoplásmico, participante en el sistema de eliminación de proteínas mal plegadas (ERAD); su sobreexpresión está asociada con el crecimiento/migración celular y la resistencia a la apoptosis.
• PSMD10 (gankyrin) es una subunidad reguladora del proteasoma 26S; afecta negativamente a p53 y RB1 a través del eje MDM2/CDK4, favoreciendo la proliferación y supervivencia del tumor.
• ZEB1 es un regulador transcripcional de la transición epitelial-mesenquimal (EMT); una mayor expresión a menudo acompaña la invasión y la resistencia a los fármacos.
• CNN3 - calponina-3 relacionada con actina; asociada con migración/metástasis en algunos tumores sólidos.

Cómo leer estos datos sin exageraciones innecesarias

Este es un modelo in vitro en una sola línea celular (HeLa). Las mediciones se realizan únicamente a nivel de ARNm, sin confirmación mediante pruebas de proteínas (Western, inmunohistoquímica). No se evaluaron las consecuencias funcionales (proliferación, invasión, apoptosis). No se compara con el epitelio cervical normal ni con otros estados de VPH, lo que limita la aplicabilidad de los resultados a la práctica clínica. Esto hace que una "señal" clara para dos genes sea aún más valiosa: describe el rastro molecular de EBNA1, lo cual conviene comprobar en modelos de coinfección de VPH/VEB, en material primario y en experimentos con animales.

Lo que esto podría significar a continuación: implicaciones prácticas e hipótesis

• Biomarcadores de coinfección: la combinación del perfil de VPH con la expresión de DERL1/PSMD10 y los marcadores de VEB puede ayudar a identificar subgrupos de riesgo y predecir la resistencia a la terapia.
• Puntos de entrada terapéuticos: si EBNA1 regula positivamente de manera consistente DERL1/PSMD10, es lógico probar inhibidores de la vía de estrés del RE/ERAD y modificadores del eje proteasoma/p53-MDM2 en un contexto EBV positivo.
• Estratificación diagnóstica. En series clínicas de cáncer de cuello uterino, conviene correlacionar el estado del VEB con los resultados del tratamiento y la expresión de DERL1/PSMD10 para comprender quiénes tienen una contribución viral adicional a la agresividad.

Los autores reconocen las limitaciones, y eso es una ventaja.

• Una línea HeLa; sin paneles de líneas positivas/negativas de VPH.
• Sin proteína y confirmación funcional (sólo RT-qPCR).
• El estudio es asociacional: no se ha demostrado el mecanismo de regulación directa de los promotores EBNA1 para estos genes, así como la dependencia de los efectos en la dosis/tiempo.
• No se ha realizado la validación en muestras clínicas cervicales.

Conclusión

Este trabajo aporta un nuevo elemento clave a nuestra comprensión de la posible cooperación entre el VPH y el VEB en el cáncer de cuello uterino: la proteína latente EBNA1 es capaz de modificar la expresión de genes que contribuyen a la supervivencia y proliferación de las células tumorales. Si bien aún falta mucho para que se desarrollen implicaciones clínicas, DERL1 y PSMD10 parecen candidatos viables como indicadores y dianas en el contexto de la positividad del VEB, siempre que los resultados se confirmen a nivel proteico, funcional y en tejidos tumorales reales.

Fuente: Alipour AH, Hashemi SMA, Gharahkhani F., Katanchi A., Farhadi A., Sarvari J. El antígeno nuclear 1 del virus de Epstein-Barr regula positivamente la expresión de Derlin1 y PSMD10 en células HeLa. Genes & Cancer (aceptado el 24 de julio de 2025; publicado el 6 de agosto de 2025). https://doi.org/10.18632/genesandcancer.242