Células cancerosas y lipólisis: cómo el cáncer de mama roba energía de las células grasas

Un artículo publicado en Nature Communications muestra una "línea de comunicación" directa entre las células tumorales y las células grasas vecinas en la mama. Los investigadores descubrieron que se forman uniones comunicantes entre las células de cáncer de mama y los adipocitos, a través de las cuales la molécula mensajera cAMP pasa de las células tumorales a la grasa. Esto activa la lipólisis en el tejido adiposo cercano, liberando ácidos grasos: combustible para el tumor. El "conector" clave es la proteína conexina-31 (Cx31, gen GJB3 ): cuando su nivel en el cáncer triple negativo (CMTN) aumenta, la conexión es más fuerte, la lipólisis es más activa y los tumores crecen más agresivamente; cuando Cx31 se reduce, el crecimiento se inhibe. Los autores demuestran esto utilizando material de pacientes, modelos de xenoinjerto y cocultivo, y ratones.

Antecedentes del estudio

El cáncer de mama no crece en el vacío, sino en un "bloque" de células inmunitarias, fibroblastos y, especialmente, tejido adiposo. En los últimos años, se ha demostrado que los adipocitos cercanos al tumor (adipocitos asociados al cáncer) no son solo un elemento decorativo: activan la lipólisis, liberan ácidos grasos libres y, por lo tanto, nutren a las células cancerosas, mejorando su proliferación, migración y resistencia al estrés. Este flujo metabólico se ha demostrado tanto en cocultivos como in vivo, y las revisiones destacan que cuanto más graso sea el microambiente, mayor es la probabilidad de que el tumor se convierta en "combustible graso".

En el cáncer de mama triple negativo (CMTN), esta dependencia lipídica es especialmente pronunciada. Numerosos estudios vinculan la agresividad del CMTN con una mayor utilización oxidativa de ácidos grasos (FAO), y en el subtipo con alto contenido de MYC, esto constituye prácticamente una característica del metabolismo: los ácidos grasos entran en la mitocondria, nutren la cadena respiratoria y favorecen las señales oncogénicas (hasta la activación de Src). De ahí el interés en los fármacos que actúan sobre la FAO y, en general, en romper la cadena de suministro de grasa en el microambiente tumoral.

Al otro lado del "cable" se encuentra la bioquímica de la célula grasa. El esquema clásico es el siguiente: el crecimiento de AMPc en el adipocito activa la PKA, que fosforila la lipasa sensible a hormonas (HSL) y las proteínas asociadas de la gota de grasa (por ejemplo, la perilipina), lo que desencadena la degradación de los triglicéridos. Este circuito AMPc→PKA→HSL/ATGL es el interruptor central de la lipólisis, bien descrito en la fisiología del tejido adiposo. Si hay un "consumidor" cercano (un tumor activo), los ácidos grasos libres se destinan casi de inmediato a sus necesidades.

Una pieza clave que falta en el rompecabezas es cómo exactamente el tumor envía la orden de "quemar grasa" a los adipocitos vecinos. Una posible solución son las uniones gap: canales compuestos por conexinas a través de los cuales las células intercambian directamente pequeñas moléculas, incluyendo AMPc. En oncología, las conexinas se comportan de diferentes maneras, desde una función protectora hasta el apoyo a la invasión, y dependen de la isoforma y el contexto tisular (Cx43, Cx26, Cx31, etc.). Por lo tanto, la idea de una conexión metabólica "conectada" entre el cáncer y la grasa ha cobrado importancia: si una señal puede transmitirse a través de las uniones gap que activa la lipólisis justo al lado del tumor, esto explicará el flujo sostenido de energía y abrirá nuevas dianas terapéuticas (modulación selectiva de las conexinas, interrupción del canal "cáncer↔grasa").

¿Cómo se probó esto?

Los científicos primero analizaron la realidad: midieron la composición tisular de 46 pacientes mediante la técnica mamográfica de tres componentes (3CB) y compararon la lipidicidad del tejido normal a diferentes distancias del tumor (anillos concéntricos de 0 a 6 mm). Cuanto más cerca del tumor, menos lípidos y adipocitos más pequeños, signos clásicos de lipólisis. Estas observaciones se vieron reforzadas por datos proteicos y transcriptómicos: los marcadores de lipólisis dependiente de AMPc (HSL fosforilada, etc.) aumentan en el tejido adiposo adyacente al tumor.

El equipo demostró entonces que los cánceres se conectan a los adipocitos mediante uniones comunicantes funcionales: en un ensayo de transferencia de colorante entre células, la señal pasó a través de ellas, y el inhibidor de uniones comunicantes, carbenoxolona, redujo notablemente esta transferencia y provocó la acumulación de AMPc en las células tumorales, señal de que el AMPc normalmente se filtra a través de los canales hacia sus células vecinas. En cocultivo con adipocitos primarios, un análogo fluorescente del AMPc pasó de las células tumorales a la grasa, y este flujo se atenuó al desactivar parcialmente la Cx31. En respuesta, los adipocitos activaron genes dependientes de AMPc (como UCP1), lo que indica la activación de la vía que conduce a la lipólisis.

Finalmente, en modelos murinos de cáncer de mama triple negativo (CMTN), la reducción parcial de los niveles de Cx31 en las células tumorales implantadas retrasó la aparición y el resultado del tumor; los marcadores de lipólisis disminuyeron en el tejido adiposo adyacente. Un control notable: si se activaba farmacológicamente la lipólisis en estos ratones (el agonista del receptor β3-adrenérgico CL316243), el retraso en la aparición del tumor desaparecía, como si el cáncer se alimentara sin pasar por los contactos bloqueados. Esto constituye una sólida conexión causal entre las uniones gap → AMPc en la grasa → lipólisis → crecimiento tumoral.

Lo principal está en un solo lugar.

• Contacto directo "cáncer↔grasa". Las células tumorales forman uniones comunicantes con los adipocitos, a través de las cuales transmiten AMPc.
• Lipólisis cerca del tumor. En el tejido adiposo adyacente al tumor, los marcadores de lipólisis están elevados en pacientes y modelos, y los adipocitos son más pequeños y pobres en lípidos.
• El responsable es Cx31 (GJB3). Un nivel elevado de Cx31 se asocia con la agresividad del cáncer de mama triple negativo y un aumento de la lipólisis a su alrededor; una disminución de Cx31 ralentiza el crecimiento tumoral in vivo.
• Los TNBC con niveles altos de MYC son más vulnerables. Las líneas de TNBC con niveles altos de MYC son más sensibles al bloqueo de las uniones gap, lo que resalta la dependencia metabólica de estos tumores.
• Verificación funcional: la activación artificial de la lipólisis en ratones compensa la pérdida de Cx31, es decir, el flujo de lípidos desde la grasa en realidad alimenta al tumor.

¿Por qué es esto importante?

Los tumores de mama casi siempre crecen en un "mar" de grasa. Se sabe desde hace tiempo que el cáncer de mama triple negativo (TNBC) se "quema" fácilmente con la oxidación de ácidos grasos; la pregunta persistía: ¿cómo se conecta sistémicamente el cáncer a una fuente de energía? El nuevo trabajo aporta la pieza faltante: no solo la "química de largo alcance" (citocinas/hormonas), sino también la "comunicación de corto alcance" a través de las uniones en hendidura. Esto cambia la perspectiva del microambiente tumoral y abre nuevas perspectivas terapéuticas, desde los inhibidores de Cx31/uniones en hendidura hasta la interrupción del "puente" lipídico en el lado graso.

Un poco más profundo en la mecánica.

Las uniones estrechas son nanocanales entre células vecinas, ensamblados a partir de conexinas (en este caso, Cx31). Permiten el paso de pequeñas moléculas de señalización, como el AMPc. Cuando el cáncer libera AMPc en un adipocito, este recibe la señal como una orden para quemar grasa: la lipasa sensible a hormonas (HSL) y otras enzimas se activan, y los triglicéridos se descomponen en ácidos grasos libres, que son inmediatamente absorbidos y oxidados por el tumor. El resultado no es solo una vecindad, sino una simbiosis metabólica.

Lo que esto podría significar para el tratamiento: ideas que me vienen a la mente

• Bloquear el "cable" de comunicación.
  • desarrollo de inhibidores selectivos de Cx31 o moduladores de uniones estrechas en tumores;
  • Estrategias locales para evitar “desactivar” los contactos beneficiosos en los tejidos sanos.
• Cierre el combustible.
  • lipólisis objetivo en la grasa adyacente (eje beta-adrenérgico),
  • Dirigir la oxidación de ácidos grasos en tumores (inhibidores de FAO), especialmente en TNBC con alto nivel de MYC.
• Diagnóstico y estratificación.
  • evaluación de la expresión de GJB3 /Cx31 en el tumor;
  • Visualización del gradiente lipídico alrededor del tumor (mamografía 3CB/de energía dual) como marcador de "bombeo" de combustible activo.

Limitaciones importantes

Este es principalmente trabajo preclínico: aún no existe confirmación mediante ensayos clínicos aleatorizados de las dianas de Cx31. La carbenoxolona es un inhibidor de las uniones pan-gap y no es adecuada como herramienta clínica precisa; se debe buscar la selectividad. Se han demostrado asociaciones (gradientes lipídicos, marcadores) en tejidos de pacientes y se han comprobado relaciones causales en modelos; la tolerabilidad de las intervenciones en oncología real requiere una vía específica. Finalmente, varias familias de conexinas se expresan en tumores, y Cx31 probablemente sea una de ellas.

¿Qué hará la ciencia a continuación?

• Mapeo de las conexinas en el cáncer: descifrando la contribución de otras familias de GJB al “conectoma graso” tumoral.
• Objetivos y herramientas: Diseñar bloqueadores selectivos de Cx31 y probarlos en combinación con inhibidores de FAO/quimioterapia en TNBC con alto nivel de MYC.
• Clínica de al lado. Comprobar si existen contactos similares de "cáncer↔grasa" en otros tumores que crecen cerca de depósitos de grasa (ovarios, estómago, epiplón).

Fuente de la investigación: Williams J. et al. Las uniones gap entre células tumorales y adipocitos activan la lipólisis y contribuyen a la tumorogénesis mamaria. Nature Communications, 20 de agosto de 2025. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62486-3