Cómo se afianzan las metástasis: la importación de glutatión mitocondrial ayuda al cáncer de mama a colonizar los pulmones.

Las metástasis requieren un combustible y señales especiales, y un nuevo estudio publicado en Cancer Discovery demuestra que el glutatión mitocondrial (GSH) es un recurso muy limitante. Los investigadores compararon metabolitos mitocondriales de células de cáncer de mama primario y metastásico y observaron que, durante la colonización pulmonar, el GSH se acumula en las mitocondrias debido a una mayor importación a través del transportador SLC25A39. Si esta importación de glutatión se desactiva, las células pierden la capacidad de anclarse en un nuevo órgano, aunque el crecimiento del tumor primario prácticamente no se ve afectado. El mediador clave de este efecto es la vía de estrés ISR con el factor de transcripción ATF4.

Antecedentes del estudio

La metástasis no es solo un "viaje" para una célula tumoral, sino una serie de obstáculos: desde el desprendimiento y la migración hasta la colonización de un nuevo órgano, donde las células se enfrentan a la hipoxia, la deficiencia de nutrientes y la presión del sistema inmunitario. Cada vez hay más evidencia que indica que las mitocondrias y los recursos metabólicos locales son decisivos en este punto. Un artículo reciente en Cancer Discovery ha destacado el glutatión mitocondrial (GSH): su importación a través del transportador SLC25A39 resulta necesaria para la supervivencia de las metástasis pulmonares del cáncer de mama y se asocia con la activación de la respuesta integrada al estrés (ISR) a través de ATF4.

Hasta hace poco, los mamíferos no contaban con un "importador" claro de glutatión a las mitocondrias. Entre 2021 y 2022, varios grupos demostraron que SLC25A39 (y el SLC25A40 relacionado) desempeña esta función: la pérdida de SLC25A39 agota la reserva de GSH mitocondrial, en lugar de la celular total, altera el funcionamiento de las proteínas con grupos hierro-azufre y vincula el metabolismo del glutatión a la cadena respiratoria. Posteriormente, se describió un ciclo de retroalimentación: si el GSH mitocondrial es bajo, los niveles de SLC25A39 aumentan, lo que ayuda a restablecer el equilibrio. Estas observaciones básicas sentaron las bases para las aplicaciones oncológicas.

Paralelamente, se ha fortalecido el papel de ISR/ATF4 en la progresión tumoral. Esta vía ayuda a las células a sobrevivir al estrés mediante el ajuste preciso de la síntesis y el metabolismo de proteínas; en el cáncer de mama y otros modelos tumorales, ATF4 promueve la migración, la invasión y la supervivencia de células latentes, mientras que la supresión de la vía PERK-ISR reduce la metástasis. Además, la activación del ISR estromal puede preparar un nicho para las metástasis pulmonares. En este contexto, la relación entre el GSH mitocondrial y la activación óptima de ATF4 durante la colonización parece biológicamente plausible y clínicamente relevante.

Las implicaciones terapéuticas son dobles: se puede intentar interrumpir la importación de GSH (diana de SLC25A39) o bloquear la derivación del estrés a nivel de ISR/ATF4, especialmente en la "ventana de vulnerabilidad" de la colonización temprana, cuando la dependencia de estas vías es máxima. En este caso, se debe considerar la importancia sistémica del glutatión: la selectividad, el momento de administración y la organotropía serán clave para traducir el hallazgo. El nuevo artículo localiza la vulnerabilidad con precisión en la etapa metastásica, prácticamente sin afectar el crecimiento del tumor primario, lo que constituye un punto de referencia importante para futuras estrategias preclínicas.

Cómo se demostró

Los autores utilizaron una combinación de pruebas ómicas y funcionales en modelos humanos y de ratón.

• Metabolómica mitocondrial: la comparación de células metastásicas y primarias revela una acumulación selectiva de GSH en las mitocondrias durante la colonización pulmonar.
• Pruebas genéticas: la eliminación del gen SLC25A39 interrumpió la colonización temprana de metástasis pulmonares (líneas PDX), mientras que el crecimiento del tumor primario permaneció sin cambios.
• Prueba de activación CRISPR: se ha identificado una vía de derivación, ATF4, que restaura parcialmente el potencial metastásico en la deficiencia de SLC25A39.
• Mecánica de la señal: SLC25A39 es necesario para la activación óptima de ATF4 durante la metástasis y la hipoxia, el vínculo entre el GSH mitocondrial y la respuesta integrada al estrés (ISR). En resumen: el GSH mitocondrial es un metabolito necesario y limitante para la progresión metastásica.

¿Por qué es esto importante?

El glutatión suele asociarse con la protección antioxidante, pero en este caso es crucial su papel en la metástasis, independientemente de la función "clásica" del antioxidante. El trabajo sugiere que las metástasis presentan una vulnerabilidad metabólica específica de la fase de colonización: se puede intentar tocarlas sin afectar al tumor primario. Esto amplía nuestra comprensión de cómo las mitocondrias controlan el destino de las células tumorales fuera del foco original.

¿De dónde proviene SLC25A39 y qué tiene que ver el glutatión con él?

SLC25A39 es un transportador mitocondrial de GSH recientemente identificado. Se descubrió que actúa como una vía de acceso para el glutatión a las mitocondrias de mamíferos; sin esta entrada, los procesos celulares y algunos tejidos (p. ej., la eritropoyesis en ratones) se ven afectados. El nuevo artículo introduce eficazmente esta biología básica en el contexto oncológico de la metástasis.

• Hecho: Cuando aumenta SLC25A39, aumenta el acervo de GSH mitocondrial.
• En el cáncer de mama: este grupo es necesario para activar ATF4/ISR y sobrevivir al “cuello de botella” de la colonización temprana: falta de oxígeno, nutrición y presión inmunitaria.

¿Qué significa esto para la terapia (hipótesis por ahora)?

La idea es sencilla: impedir que las metástasis “importen” GSH o romper su derivación por estrés.

• Apunta a SLC25A39 o modula el pool de GSH mitocondrial en la ventana de colonización temprana de vulnerabilidad.
• Impacto en ISR/ATF4, que actúa como "bypass" cuando se pierde SLC25A39.
• Combinar: con inmunoterapia/quimioterapia para evitar que las células experimenten el estrés del trasplante a un nuevo suelo.

Importante: la intervención sistémica en el metabolismo del GSH es potencialmente riesgosa, ya que el glutatión también es necesario para los tejidos sanos. Por lo tanto, la solución práctica es el uso de dianas selectivas (transportador, "nódulo de estrés") y la sincronización inteligente (ventana perimetastásica). Este es el tema de futuras pruebas preclínicas y diseño de fármacos.

Detalles que son fáciles de pasar por alto

• El efecto es local: la colonización (implantación e injerto) se ve afectada, pero el crecimiento del tumor primario no. Esto significa que hablamos de la especificidad de la etapa metastásica, y no de una proliferación generalizada.
• La señal ATF4/ISR no es solo un "fondo de estrés", sino un interruptor funcional para la supervivencia en un nuevo entorno. Su activación es capaz de eludir el bloqueo de la importación de GSH.
• En los modelos PDX (xenoinjerto derivado del paciente), el patrón se repite, lo que aumenta el potencial traslacional de los resultados.

Limitaciones (y qué comprobar a continuación)

• En este momento, esto es preclínico: cultivos, ratones, PDX; no se han estudiado la seguridad ni la selectividad de las intervenciones SLC25A39/ISR en humanos.
• Herramientas necesarias: inhibidores/moduladores químicos de SLC25A39, marcadores “en el objetivo” de la supresión de GSH mitocondrial.
• Es importante comprender la organotropía: ¿es la importación de GSH igualmente crítica para la colonización del hígado, el cerebro, los huesos y no solo los pulmones?

Conclusión

La metástasis es una maratón con un peligroso "primer kilómetro". Un nuevo trabajo demuestra que el glutatión mitocondrial importado a través de SLC25A39, que desencadena la vía de estrés ATF4/ISR, ayuda a las células cancerosas a superarla. Bloquear esta importación o privar a la célula de una "derivación" es una posible estrategia para detener la metástasis de inmediato. Ahora, la pelota está en la cancha de los biólogos químicos y los desarrolladores preclínicos.

Fuente: Yeh HW et al. La importación mitocondrial de glutatión facilita la metástasis del cáncer de mama mediante la señalización integrada de respuesta al estrés. Cancer Discovery (disponible en línea antes de su impresión, 31 de julio de 2025), doi:10.1158/2159-8290.CD-24-1556.