Cuando los nervios te salvan de la gripe: el nervio vago mantiene el sistema inmunitario en la “zona verde”

Un equipo de la Facultad de Medicina de Harvard ha demostrado que las neuronas sensoriales del nervio vago, portadoras del receptor TRPV1 (los mismos "sensores" de dolor, calor e irritantes), ayudan a sobrevivir a la infección gripal, no suprimiendo el virus, sino controlando la respuesta inmunitaria pulmonar. Cuando estas neuronas faltaban en ratones (se eliminaron sistémica o localmente en las ramas del nervio vago), la supervivencia tras la infección por el virus de la gripe A disminuyó y se desató una tormenta inflamatoria en los pulmones: mayor daño tisular, más citocinas proinflamatorias, más neutrófilos y macrófagos monocíticos, y al mismo tiempo, la vía antiviral del interferón funcionó peor. Como era de esperar, la carga viral general no varió, pero el virus se propagó más ampliamente por los lóbulos pulmonares; al desactivarse el "sistema de frenos" neuronal, el sistema inmunitario se volvió disfuncional. Cuando los investigadores usaron anticuerpos para limpiar las células mieloides agresivas en estas condiciones, la supervivencia de los animales mejoró significativamente, lo que destaca el papel clave de las neuronas TRPV1 en la prevención de condiciones mieloides patógenas, los principales culpables de la mortalidad relacionada con la influenza en este modelo.

Antecedentes del estudio

La gripe sigue siendo una de las infecciones respiratorias más costosas: su gravedad suele estar determinada no tanto por la carga viral como por la inmunopatología: disfunción de la respuesta innata, afluencia excesiva y activación de células mieloides (neutrófilos, macrófagos monocíticos), que dañan el tejido pulmonar. Ante esto, la pregunta es: ¿quién y cómo frena la inflamación excesiva, permitiendo que el sistema inmunitario ataque al virus, pero no a sus propios alvéolos?

Uno de los candidatos para desempeñar el papel de dicho regulador es el nervio vago. Sus fibras sensoriales (aferentes), incluyendo los nociceptores TRPV1-positivos, que detectan calor, irritantes y daño, desencadenan reflejos (tos, broncoconstricción) y, simultáneamente, envían señales al tronco encefálico, lo que afecta la inflamación en los órganos. En los últimos años, el tema "neuroinmune" en los pulmones ha experimentado un rápido desarrollo: se ha demostrado que las vías sensoriales son capaces de "leer" una infección viral y modificar las reacciones sistémicas de la enfermedad. Sin embargo, persistía una brecha: ¿las neuronas TRPV1 vagales contribuyen a la supervivencia de la neumonía viral o, por el contrario, interfieren con la protección antiviral?

Un artículo reciente en Science Immunology responde a esta misma pregunta. Utilizando un modelo murino de influenza A, los autores desactivaron selectivamente las neuronas TRPV1 (sistémica y específicamente en las ramas vagales) y demostraron que, sin ellas, la supervivencia disminuye, la inflamación se sobrecalienta y el reservorio mieloide se desplaza hacia condiciones patógenas. Si bien la carga viral general no es mayor, el virus se distribuye más ampliamente por los lóbulos pulmonares. Al mismo tiempo, la respuesta al interferón de las células mieloides se debilita. La prueba de causalidad clave: las células mieloides se depletaron parcialmente de anticuerpos, y con los nociceptores desactivados, la supervivencia aumentó significativamente. Esto indica directamente el papel de las aferencias vagales TRPV1 como reguladoras de la dinámica mieloide y como protectores contra la inmunopatología.

La conclusión práctica sigue siendo cautelosa, pero importante: los circuitos neuronales son otra herramienta contra la gripe grave. En teoría, la modulación del nervio vago (o sus mediadores) podría modificar la respuesta mieloide, permitiendo que las cascadas antivirales sigan funcionando. Sin embargo, el contexto es crucial: la misma vía sensorial puede comportarse de forma diferente en procesos virales y bacterianos, y la transferencia de los resultados a humanos requerirá ensayos preclínicos y clínicos graduales.

¿Por qué es esto importante y en qué se diferencia de la imagen habitual de “virus ↔ inmunidad”?

El trabajo traslada la conversación sobre la gripe al plano de la cruz neuroinmune: los nervios no son observadores pasivos, sino reguladores activos de cómo el sistema inmunitario "combate" el virus y cuánto daño colateral se produce a los propios tejidos del cuerpo. En el contexto de las pandemias (y brotes de gripe grave), es la inmunopatología, no el virus en sí, lo que a menudo acaba con el paciente. El nuevo estudio enfatiza que en algunas personas, la evolución grave de la enfermedad puede explicarse, entre otras cosas, por la variabilidad del nervio vago y las neuronas TRPV1 asociadas a él. En lenguaje popular, esto suena así: el nervio vago ayuda a mantener la inflamación "en la zona verde", lo suficientemente potente como para controlar la infección, pero sin destruir los pulmones.

¿Cómo se probó esto?

Los científicos infectaron ratones con el virus de la influenza A y compararon la evolución de la enfermedad en animales con neuronas TRPV1 preservadas y en aquellos donde estas células se desactivaron, ya sea en todo el cuerpo o selectivamente en el vago. A continuación, se realizaron estudios ómicos densos e histología: mapearon las células inmunitarias en los pulmones, midieron las citocinas, analizaron la transcriptómica de las células mieloides (incluidos los subtipos de neutrófilos), evaluaron las cascadas de interferón, la carga viral y la distribución del virus en los lóbulos pulmonares. En una serie separada, para comprobar la causalidad, se depletó la expresión de células mieloides durante la infección; fue en esta situación de "desactivación de los nervios" donde se recuperó parte de la tasa de supervivencia. La moraleja clave del diseño: nervios → células mieloides → resultado no es una correlación estética, sino una cadena funcional.

Datos clave "punto por punto"

• Los nociceptores TRPV1 se desactivan → la supervivencia es menor, el daño pulmonar es mayor y las citocinas brillan con mayor intensidad. Al mismo tiempo, la carga viral general se mantiene, pero el virus se propaga más ampliamente dentro del pulmón.
• Desplazamiento inmunológico sin freno neuronal: los neutrófilos y los macrófagos monocíticos se expanden, la respuesta del interferón en las células mieloides se debilita, se altera el equilibrio de los subtipos de neutrófilos.
• Prueba por intervención: el agotamiento de células mieloides rescata a algunos animales con nociceptores desactivados → rama deletérea clave: estados mieloides patógenos.
• El contexto es crucial. El mismo grupo demostró previamente que, en la neumonía bacteriana, las neuronas vagales TRPV1 pueden reducir la defensa, mientras que, en la gripe vírica, su "supresión de la inflamación" protege el tejido. Es decir, el regulador neuronal es uno, pero los escenarios son diferentes.

¿Qué podría significar esto para la medicina?

La idea de "tratar con nervios" ya no es ciencia ficción: la estimulación vagal está aprobada por la FDA para diversas afecciones inflamatorias. Un nuevo trabajo sugiere que, en las neumonías virales, podría ser posible dirigirse a la activación suave del "freno nervioso", por ejemplo, modulando los reflejos vagales o sus ramas aferentes para controlar el desequilibrio mieloide y permitir que el interferón "respire". Paralelamente, vale la pena buscar mediadores moleculares entre la neurona TRPV1 y la célula mieloide: estos son posibles dianas farmacológicas que pueden activarse sin inmunosupresión sistémica. Finalmente, los resultados explican la "variegación" clínica de la gripe: algunas personas tienen un freno neuroinmune más fuerte y toleran la inflamación con mayor facilidad; otras tienen uno más débil, y el riesgo de daño "posviral" es mayor.

Implicaciones prácticas (qué pensar a continuación):

• Puntos de aplicación:
  • estimulación vagal no invasiva como adyuvante en la gripe grave (se necesitan ECA);
  • búsqueda de pequeñas moléculas/péptidos que imiten la señal de las aferencias TRPV1 para las células mieloides;
  • Estratificación de pacientes por biomarcadores neuroinmunes (subtipos de neutrófilos, perfiles de interferón) para terapia dirigida.
• Riesgos y límites:
  • TRPV1 es un "sensor" universal de dolor/calor; su bloqueo/activación bruta puede tener efectos secundarios;
  • El "freno nervioso" no es útil en todas las infecciones: el contexto (virus vs. bacteria, fase de la enfermedad) es crítico.

Limitaciones que son honestas

Este es un modelo murino; las intervenciones son de ablación/depleción, no procedimientos clínicos. El virus es una cepa específica de influenza A; la transferibilidad de los hallazgos a otros virus y a humanos aún es hipotética. Los autores admiten abiertamente que la forma exacta en que las neuronas vagales TRPV1 "mantienen" las células mieloides en su lugar es una incógnita. Se necesitan estudios sobre los circuitos (aferentes/eferentes, mediadores), el momento de la intervención (fase temprana vs. fase tardía) y las combinaciones con agentes antivirales.

Contexto: Por qué es "algo más que una simple gripe"

La gripe infecta a millones de personas y mata a cientos de miles en todo el mundo cada año; gran parte de su gravedad se debe a una respuesta inflamatoria deficiente. Comprender cómo los circuitos neuronales sincronizan el sistema inmunitario proporciona una herramienta universal: no para atacar al virus directamente y desactivarlo por completo, sino para recalibrarlo dónde y cuándo protege el tejido. Este enfoque, más preciso y potencialmente con menos efectos secundarios, es lo que se desprende del nuevo trabajo.

Fuente del estudio: Almanzar N. et al. Las neuronas sensoriales vagales TRPV1+ protegen contra la infección por el virus de la influenza al regular la dinámica de las células mieloides pulmonares. Science Immunology, 1 de agosto de 2025; 10(110): eads6243. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.ads6243