Edad sanguínea vs. cáncer de intestino: el reloj epigenético predice el riesgo en mujeres posmenopáusicas

Los investigadores demostraron que la edad epigenética (edad calculada a partir de la metilación del ADN en los glóbulos blancos) se asocia con el riesgo futuro de cáncer colorrectal (CCR). En mujeres posmenopáusicas, la sangre "envejecida" y el envejecimiento acelerado según el reloj epigenético predijeron una mayor probabilidad de desarrollar CCR tras años de observación. Al mismo tiempo, una dieta saludable suavizó el aumento del riesgo, y la tolerabilidad de la extirpación temprana de ambos ovarios (ooforectomía premenopáusica) en el contexto del envejecimiento epigenético acelerado, por el contrario, se acompañó de un aumento notable del riesgo. Los autores creen que los marcadores prediagnósticos (antes de la detección del cáncer) del envejecimiento biológico pueden ayudar a seleccionar con mayor precisión a las mujeres para el cribado.

Antecedentes del estudio

El cáncer colorrectal es típicamente un tumor asociado a la edad: alrededor del 90% de los nuevos casos se presentan después de los 50 años. Sin embargo, los años de "pasaporte" no explican adecuadamente por qué las personas desarrollan la enfermedad de forma tan diferente: la edad biológica real refleja la influencia acumulada del entorno y los hábitos (obesidad, actividad física, nutrición), que reconfiguran el epigenoma, principalmente el patrón de metilación del ADN. De ahí el interés en el reloj epigenético (edad ADNm): concuerda con la edad cronológica en muchos tejidos y capta la influencia del estilo de vida en las funciones moleculares a lo largo del tiempo.

Al mismo tiempo, las señales de ADNm en el tejido tumoral se comportan de forma paradójica: debido al rejuvenecimiento del clon (expansión del conjunto de células madre/progenitoras), el reloj del propio tumor suele mostrar la edad más joven, lo que las convierte en predictores débiles del riesgo. Es más lógico buscar un marcador pronóstico antes del diagnóstico y en la sangre: los leucocitos son un tejido accesible donde el reloj epigenético puede registrar los mecanismos sistémicos de la carcinogénesis a través de los circuitos inmunitarios y metabólicos de la sangre y los efectos acumulativos del estilo de vida.

Para reducir el ruido generado por las diferencias raciales en el envejecimiento epigenético y la heterogeneidad de la muestra, nos centramos en mujeres blancas posmenopáusicas de la cohorte prospectiva WHI y la muestra de validación EPIC-Italia, midiendo la edad prediagnóstica de DNAm utilizando tres relojes establecidos (Horvath, Hannum, Levine/PhenoAge). Este diseño nos permite evaluar si el envejecimiento epigenético acelerado predice el riesgo futuro de CCR y si esta asociación varía con factores modificables como la calidad de la dieta, la actividad física, la antropometría y las intervenciones reproductivas, como la ooforectomía bilateral premenopáusica.

La motivación es práctica: si la edad sanguínea realmente refleja la vulnerabilidad al CCR y su asociación se mitiga con una dieta saludable, dicho marcador puede integrarse en las trayectorias de detección personalizadas: a quién se debe solicitar una colonoscopia antes y a quién se debe monitorear con mayor frecuencia. Al mismo tiempo, la comparación de la sangre con kits de tejido (TCGA, GEO) aclara por qué la predicción basada en el tejido tumoral resulta ser más joven y predice un riesgo peor, mientras que la sangre prediagnóstica es más informativa para la prevención.

¿Cómo se llevó a cabo?

El trabajo se basa en datos del WHI, una gran cohorte prospectiva de mujeres posmenopáusicas en Estados Unidos. La base de datos incluyó a 955 participantes blancas sin cáncer al inicio del estudio; durante un promedio de 17 años de seguimiento, 29 de ellas desarrollaron CCR primario. La edad epigenética se estimó utilizando tres "relojes" reconocidos (Horvath, Hannum, Levine [PhenoAge]) en el ADN de leucocitos de sangre periférica obtenidos mucho antes del diagnóstico. Los resultados se confirmaron en una cohorte independiente de EPIC-Italia (79 casos de CCR y 340 controles) y se compararon con datos tisulares de TCGA y GEO, donde se analizó la metilación en el tumor y el tejido normal adyacente. Los modelos consideraron factores de riesgo comunes (IMC, circunferencia de cintura, nutrición, alcohol, tabaquismo, actividad física) y la composición de los leucocitos para el "reloj".

Lo principal está en los números

Los autores probaron directamente: si la edad epigenética es mayor que la edad del pasaporte (aceleración), ¿qué sucede con el riesgo de CCR en los años siguientes?

• Por cada año adicional de edad epigenética, se observó un aumento aproximado del 10 % en el riesgo de cáncer colorrectal futuro. Al analizarlo por décadas, el efecto fue aún más drástico: 10 años adicionales de edad de ADNm correspondieron a un aumento de aproximadamente cuatro veces en el riesgo.
• Cuando el envejecimiento acelerado/desacelerado se expresó como categorías (ACC - acelerado vs. DCC - desacelerado), las mujeres con envejecimiento acelerado tuvieron un tiempo más corto de padecer cáncer y un riesgo aproximadamente 5 a 10 veces mayor que las mujeres con envejecimiento desacelerado.
• Los factores modificables no son solo factores de base: en mujeres con una dieta saludable, no se observó un mayor riesgo en el grupo de "envejecimiento acelerado" en comparación con el de "envejecimiento lento". La ooforectomía bilateral temprana, combinada con el envejecimiento acelerado, se asoció con un riesgo significativamente mayor de CCR.

¿Por qué es esto importante?

El CCR es un tumor asociado a la edad, pero la edad de pasaporte no es una buena explicación de por qué dos personas de la misma edad presentan diferentes riesgos. El "reloj" epigenético registra rastros biológicos del entorno y los hábitos —desde el sobrepeso hasta la actividad— y, por lo tanto, puede convertirse en un biomarcador de precribado, especialmente si se combina con un cuestionario sobre estilo de vida. También es crucial que el reloj tisular del propio tumor indique, paradójicamente, una edad "más joven" debido al "rejuvenecimiento" de las células cancerosas (expansión del acervo de células madre/progenitoras), por lo que la sangre prediagnóstica parece más adecuada para el pronóstico.

Detalles que merecen una mirada más de cerca

En la sección sobre las asociaciones del "reloj" con los factores de riesgo habituales, los autores hallaron las tendencias esperadas: a mayor IMC y relación cintura-cadera, mayor antigüedad del reloj, y la actividad física se asoció con una menor aceleración (aproximadamente menos "un año" según AgeAccelDiff). Algunas señales conductuales resultaron ambiguas y dependían de si se analizaba la muestra completa o solo a las mujeres que posteriormente desarrollaron CCR (p. ej., alcohol y tabaquismo). Esto pone de relieve que el "reloj" es la huella acumulada de múltiples influencias, y no la línea de un único hábito.

Lo que esto podría significar en la práctica

La idea es sencilla: evaluar la “edad de la sangre” años antes de una posible enfermedad y reforzar la prevención precisamente donde la aceleración del envejecimiento es más pronunciada.

• Para quién es especialmente relevante: mujeres de 50 años o más con factores de riesgo de CCR (obesidad, baja actividad, ICC alta), así como mujeres con ooforectomía bilateral premenopáusica.
• Cómo actuar con prudencia: aumentar las pruebas de detección y las intervenciones en el estilo de vida en el grupo con envejecimiento epigenético acelerado, centrándose en una dieta de calidad (en el estudio, esto fue lo que neutralizó el riesgo adicional).
• ¿Dónde están los límites del método? Hoy en día es una herramienta científica, no un análisis de rutina; se necesitan estándares, umbrales y una evaluación del beneficio clínico más allá de los predictores habituales (antecedentes familiares, pólipos, prueba de sangre oculta en heces, colonoscopia).

Fortalezas y limitaciones

Este es un diseño prospectivo con sangre prediagnóstica y validación en una cohorte independiente; los autores compararon además datos de sangre con datos de tejido. Sin embargo, el número de casos en la muestra principal es pequeño (n=29), y toda la cohorte principal estaba compuesta por mujeres blancas posmenopáusicas, lo que limita la transferibilidad. Las inferencias de subgrupos por combinaciones de estilos de vida pueden ser inestables debido al pequeño número de casos; los conjuntos de validación tuvieron pocas covariables, y las plataformas de metilación difirieron (450K vs. EPIC), aunque los autores verificaron que esto no afectara la estimación del "reloj". Finalmente, el reloj epigenético aún no es un factor causal, sino un marcador de riesgo.

¿Que sigue?

El equipo propone crear un reloj epigenético colónico que tenga en cuenta el microbioma y la dieta, y evaluar si las intervenciones en el estilo de vida reducen la aceleración epigenética y el riesgo real de CCR. Si se logran estandarizar los algoritmos y los umbrales, la edad sanguínea podría incorporarse en las trayectorias de cribado personalizadas: quién debería someterse a una colonoscopia antes, quién debería ser monitoreado con mayor frecuencia y quién necesita pruebas básicas.

Un breve recordatorio del artículo

• ¿Qué son AgeAccelDiff e IEAA?
  AgeAccelDiff indica cuánto se adelanta el reloj respecto a la edad del pasaporte; IEAA indica la aceleración intrínseca del envejecimiento (el tiempo restante tras considerar la composición de las células sanguíneas). Ambos indicadores se utilizaron como métricas continuas y binarias.
• ¿Qué "reloj" se contabilizó?
  Horvath, Hannum y Levine clásicos (PhenoAge): concuerdan bien con la edad del pasaporte en diferentes tejidos y son sensibles a la suma de los efectos genéticos y conductuales.
• ¿Cuánto ha aumentado el riesgo?
  ~+10% por cada año epigenético adicional, ~×4 por cada “+10 años”; ACC (aceleración) vs. DCC (desaceleración): aproximadamente ×5-10. Estas estimaciones se basan en las muestras estudiadas; en la práctica, deben confirmarse en estudios más amplios.

Fuente: Jung SY, Pellegrini M., Tan X., Yu H. Edad epigenética y fenotipos de envejecimiento acelerado: un biomarcador tumoral para la predicción del cáncer colorrectal. Aging (Albany, NY), 17:1624–1666. https://doi.org/10.18632/aging.206276