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Ensayo de terapia génica: recuperación de la audición en niños con sordera hereditaria
Último revisado: 02.07.2025
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En un estudio reciente publicado en la revista Nature Medicine, investigadores evaluaron la seguridad y eficacia de la terapia binaural con virus adenoasociado 1 (AAV1) y otoferlina humana (hOTOF) en cinco niños con sordera autosómica recesiva tipo 9 (DFNB9).
Millones de personas en todo el mundo sufren pérdida auditiva causada por anomalías en el gen OTOF, lo que da lugar a DFNB9.
La terapia genética es una opción de tratamiento prometedora para la sordera hereditaria, y los estudios muestran que la terapia AAV1-hOTOF de un solo brazo es segura y está asociada con beneficios funcionales.
La restauración de la audición binaural puede ofrecer beneficios adicionales, como una mejor percepción del habla y la localización del sonido. Sin embargo, los anticuerpos neutralizantes existentes contra el AAV pueden prevenir la infección de las células y tejidos diana al causar inmunotoxicidad y limitar la administración repetida.
El presente estudio tuvo como objetivo evaluar la seguridad y eficacia de la terapia génica binaural AAV1-hOTOF en pacientes con DFNB9.
Los investigadores evaluaron a 316 voluntarios para participar en el estudio, de los cuales cinco niños (tres niños y dos niñas) con pérdida auditiva congénita en ambos oídos debido a mutaciones bialélicas del gen OTOF fueron incluidos en el estudio entre el 14 de julio y el 15 de noviembre de 2023.
Los participantes presentaban mutaciones en el gen OTOF y niveles de respuesta sonora del tronco encefálico (ABR) ≥65 dB en ambos oídos. Los criterios de exclusión incluyeron una proporción de anticuerpos neutralizantes AAV1 >1:2000, enfermedades otológicas preexistentes, antecedentes de abuso de sustancias, inmunodeficiencia compleja o trasplante de órgano, antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos y antecedentes de radioterapia y quimioterapia.
En una sola operación, los investigadores inyectaron 1,50 x 10^12 genomas del vector AAV1-hOTOF (vg) en las cócleas bilaterales de los pacientes a través de la ventana redonda del oído.
Los participantes no experimentaron toxicidades limitantes de la dosis ni eventos adversos graves. Se registraron 36 eventos adversos de grado 1 o 2, siendo los más frecuentes la elevación de linfocitos (seis de 36) y colesterol (seis de 36).
Todos los pacientes lograron una recuperación auditiva bilateral. Al inicio, el umbral promedio de ABR para el oído derecho (izquierdo) fue superior a 95 dB.
Después de 26 semanas, el umbral se recuperó a 58 dB (58 dB) en el primer paciente, 75 dB (85 dB) en el segundo paciente, 55 dB (50 dB) en el tercer paciente, 75 dB (78 dB) en el cuarto paciente y 63 dB (63 dB) en el quinto paciente.
A las 13 semanas del tratamiento, los umbrales medios de ABR fueron de 69 dB en los cinco pacientes que recibieron tratamiento binaural y superaron los 64 dB en los cinco pacientes que recibieron tratamiento unilateral. Los umbrales medios de ASSR fueron de 60 dB en los pacientes con terapia génica binaural y de 67 dB en los pacientes unilaterales.
Los cinco pacientes recuperaron la percepción del habla y la capacidad de localizar las fuentes sonoras. El equipo observó una mejora en las puntuaciones MAIS, IT-MAIS, CAP o MUSS en todos los pacientes.
Seis semanas después del tratamiento, todos los pacientes desarrollaron anticuerpos neutralizantes contra el AAV1. Los títulos de anticuerpos neutralizantes en los pacientes que recibieron terapia génica binaural fueron de 1:1215, mientras que en los pacientes que recibieron dosis unilaterales oscilaron entre 1:135 y 1:3645.
Una semana después del tratamiento, ningún paciente obtuvo resultados positivos en la sangre para el ADN del vector. Seis semanas después de la terapia génica binaural AAV1-hOTOF, las respuestas de IFN-γ ELISpot a los grupos de péptidos de la cápside de AAV1 fueron negativas.
Según los resultados del estudio, la terapia génica binaural AAV1-hOTOF es segura y eficaz para pacientes con DFNB9. Los resultados del estudio amplían las opciones de tratamiento y estimulan el desarrollo de la terapia génica para la sordera hereditaria causada por diversos genes.