La vacuna contra el Zika muestra resultados prometedores en los ensayos

Npj Vaccines publicó los resultados de ensayos preuniversitarios de una vacuna candidata contra el virus del Zika (ZIKV) ensamblada en una plataforma de partículas similares a virus (VLP). Los científicos implantaron el dominio III de la proteína de la envoltura del Zika (EDIII) en la superficie de una nanopartícula de la cápside del bacteriófago Qβ, la región que produce anticuerpos neutralizantes altamente específicos y tiene una menor participación en reacciones cruzadas con otros flavivirus (y, por lo tanto, un menor riesgo de ADE, potenciación de anticuerpos). Este diseño resultó ser autoadyuvado: no se requirieron potenciadores adicionales de la respuesta inmunitaria. En dos dosis (con un refuerzo a los 21 días), la vacuna provocó una fuerte respuesta Th1 y anticuerpos neutralizantes en ratones, y en animales susceptibles al Zika (un modelo con una respuesta deficiente al interferón), previno el daño cerebral y testicular después de la infección.

Antecedentes del estudio

El virus del Zika es un flavivirus que se transmite principalmente por mosquitos Aedes, pero también por vía vertical (de la madre al feto), sexual y sanguínea. La mayoría de los adultos presentan una infección leve, pero si se infectan durante el embarazo, el virus puede infectar la placenta y el tejido cerebral en desarrollo del feto, causando el síndrome de Zika congénito (que incluye microcefalia y lesiones oculares). El virus también se ha detectado en el semen, lo que favorece la transmisión sexual y hace que la prevención sea crucial para la salud reproductiva.

A pesar del intenso desarrollo de contramedidas tras la epidemia de 2015-2016, aún no existen vacunas autorizadas contra el Zika. Existen varios obstáculos: la disminución de la incidencia ha dificultado la realización de estudios de fase III a gran escala, la financiación y el interés de la industria han disminuido, y la biología de los flavivirus relacionados aumenta el riesgo de potenciación mediada por anticuerpos (ADE), donde los anticuerpos con reactividad cruzada y débilmente neutralizantes (como los observados tras el dengue) pueden intensificar la infección. Por lo tanto, las vacunas candidatas valoran los diseños que se dirigen a epítopos neutralizantes específicos del tipo y minimizan las reacciones cruzadas.

Uno de estos objetivos específicos se considera el dominio III de la proteína de la envoltura (EDIII): en personas que han padecido Zika, una proporción significativa de anticuerpos neutralizantes potentes se dirige precisamente a este dominio, y el propio EDIII contiene un motivo de unión al receptor y se solapa menos con el dengue en comparación con otras regiones de la proteína E. Por lo tanto, el EDIII se utiliza activamente en el diseño de vacunas proteicas, de nanopartículas y de vectores, con la esperanza de obtener una respuesta neutralizante altamente específica con un menor riesgo de ADE.

Para potenciar la inmunogenicidad de estos objetivos puntuales sin aditivos innecesarios, se suelen utilizar partículas similares a virus (VLP). Estas imitan el tamaño y la geometría del virus, repiten epítopos de forma repetida y regular, penetran eficazmente en los ganglios linfáticos y activan eficazmente los linfocitos B. Las plataformas basadas en bacteriófagos (por ejemplo, Qβ) permiten la unión química de dominios como EDIII a la superficie de las cápsides vacías; el resultado es un "erizo" compacto y seguro, sin material genético, que a menudo funciona como autoadyuvante. Este enfoque cuenta con una larga trayectoria en estudios preclínicos y varias vacunas VLP registradas contra otras infecciones.

¿Por qué es esto importante?

El Zika sigue siendo una amenaza principalmente para las mujeres embarazadas: el virus infecta la placenta y las células precursoras neuronales fetales, lo que aumenta el riesgo de síndrome de Zika congénito con microcefalia y graves discapacidades del desarrollo. En el líquido seminal, el virus puede persistir durante meses, lo que favorece la transmisión sexual. A pesar de años de trabajo, aún no existen vacunas autorizadas; además, cualquier solución debe ser lo más segura posible, considerando el problema conocido de la ADE en flavivirus relacionados (p. ej., el dengue). El nuevo candidato aborda ambos desafíos: se dirige a EDIII (una diana más específica del tipo) y no requiere adyuvantes externos, lo que simplifica la formulación y reduce potencialmente los riesgos.

Cómo funciona la vacuna (y por qué la atención se centra en EDIII y VLP)

El constructo es una nanopartícula "erizo": las dianas EDIII se "suturan" químicamente en la estructura icosaédrica Qβ (≈27 nm), y la esfera resultante crece hasta ≈47 nm, ideal para el gusto del sistema inmunitario. Las VLP repiten epítopos de forma repetida y regular, activan directamente a los linfocitos B y son fácilmente "capturadas" por las células presentadoras de antígenos, lo que acelera la producción de IgG y la calidad de la respuesta secundaria. El propio EDIII se obtuvo en E. coli y se entrecruzó con las VLP mediante enlaces estándar (SMPH/SATA), sin ARN viral ni virus vivos. Este diseño es inmunogénico y seguro.

Lo que demostraron los experimentos: inmunogenicidad y protección, paso a paso

En una serie de seis experimentos independientes, los autores evaluaron tanto la respuesta inmunitaria (cepa silvestre C57BL/6) como la protección real durante la infección (modelo G129 sensible, deficiente en el receptor de interferón tipo I). El régimen consistió en una dosis de inmunización primaria + refuerzo a los 21 días; dosis de 20 o 50 μg de EDIII-QβVLP.

• Respuesta humoral. Tras dos vacunaciones, los títulos de anticuerpos neutralizantes suprimieron el efecto citopático del virus del Zika en la mayoría de los ratones a una dilución de aproximadamente 1:80; la proteína EDIII por sí sola, sin alcanzar las VLP, no produjo dichos anticuerpos. La proporción IgG2b/IgG1 se inclinó hacia Th1, lo cual es característico del perfil antiviral.
• Respuesta celular. En los bazos de animales vacunados, la secreción de IFN-γ y TNF-α aumentó, la proporción de linfocitos T efectores (CD38^alto, CD62L^bajo) aumentó y la población de CD4+ TNF-α+ / IL-2+ aumentó en ausencia de IL-4 «alergénica».
• Protección de los órganos durante la infección. Dos semanas después de la dosis de refuerzo, se infectaron ratones G129 con 10^5 UFP de la cepa brasileña del virus del Zika. El grupo control presentó pérdida de peso, altos títulos virales en hígado, riñones, ovarios y, especialmente, en el cerebro; la histología mostró necrosis y microhemorragias en la corteza y el mesencéfalo. Los animales vacunados mantuvieron su peso, los niveles virales en los órganos fueron prácticamente indetectables y el cerebro presentó un aspecto similar al de los animales sanos. En los machos, la vacuna previno la atrofia testicular, preservando el tamaño, el peso y la estructura normal de los túbulos seminíferos.

¿Qué hace que este enfoque sea diferente de los anteriores?

• Se elige una orientación estrecha en lugar de una EDIII de “envoltura completa” para capturar anticuerpos neutralizantes y específicos del tipo y reducir la participación de epítopos “cruzados” que teóricamente podrían contribuir a la ADE.
• Plataforma autoadyuvada. Las Qβ-VLP funcionan como adyuvantes, eliminando la necesidad de aditivos adicionales, además de simplificar su fabricación biotecnológica (EDIII a partir de E. coli, conjugación química).
• Protección de órganos como criterio de valoración. Los autores analizaron no solo los títulos, sino también los resultados funcionales (histología cerebral y testicular), lo cual es importante específicamente para la patogénesis del Zika.

¿Dónde está la precaución?

Este es un estudio preclínico en ratones. El modelo G129 es hipersensible al virus y no es idéntico al de los humanos; las dosis y los intervalos de vacunación son experimentales. El título de neutralización ( CPE-VNT ~1:80 ) es una buena guía para ratones, pero no puede transferirse directamente para predecir la protección en humanos. Si bien la elección de EDIII busca reducir el riesgo de ADE, solo las pruebas preclínicas multinivel (incluyendo primates no humanos) y las fases clínicas determinarán la cuestión.

¿Cuál es el siguiente paso lógico que deben hacer los autores y los reguladores?

• Ampliar la fase preclínica: probar la seguridad y eficacia en modelos de embarazo y primates; refinar la dosificación y el cronograma; probar la amplitud de la cepa y la duración de la protección.
• Compare plataformas: EDIII desnudo, EDIII-VLP, ARNm-EDIII, soluciones vectoriales cabeza a cabeza para neutralización, respuesta de células T y patología orgánica.
• Vigilancia: en el contexto de brotes esporádicos (India, Brasil), la prioridad es la preparación de la fase I en adultos, seguida de una cuidadosa expansión a los grupos vulnerables.

Una guía rápida: ¿Qué son las vacunas VLP y por qué son tan populares?

• Sin genoma, no hay riesgo de replicación. Las VLP imitan la forma del virus, pero están vacías por dentro.
• Múltiples epítopos en exhibición. La repetición de señales potencia la activación de los linfocitos B.
• El tamaño es adecuado para el sistema linfático. Partículas de ≈20-100 nm penetran eficazmente en los ganglios linfáticos y se unen a las células foliculares T.
• Química flexible. Se pueden integrar diferentes antígenos en el mismo "marco", lo cual facilita el desarrollo de plataformas.

Contexto: Por qué la carrera por una vacuna contra el Zika no ha terminado

Incluso fuera de las grandes epidemias, el Zika no ha desaparecido: el número de personas en zonas de riesgo se cifra en miles de millones, los portadores del virus Aedes están expandiendo su área de distribución y la transmisión es posible no solo a través de mosquitos, sino también por vía vertical, sexual y sanguínea. La infección durante el embarazo puede provocar graves defectos de desarrollo, desde microcefalia hasta deterioro cognitivo, lo que convierte a la vacuna en un problema de salud reproductiva.

Fuente de la investigación: Côrtes N. et al. Una vacuna basada en VLP protege contra la infección por el virus del Zika y previene el daño cerebral y testicular. npj Vaccines, 27 de mayo de 2025 (volumen 10, artículo 107). DOI: https://doi.org/10.1038/s41541-025-01163-4