Las neuronas del hipotálamo ayudan a mantener los niveles de azúcar en sangre durante la noche.

Estamos acostumbrados a pensar que el cerebro interfiere con la regulación del azúcar en sangre solo en situaciones extremas, como la hipoglucemia o la inanición prolongada. Un nuevo estudio publicado en Molecular Metabolism muestra que las neuronas especializadas en el núcleo ventromedial del hipotálamo (VMH), que expresan el receptor de colecistoquinina CCK-B (VMH^Cckbr), ayudan a mantener los niveles de glucosa normales todos los días durante ayunos naturales cortos, como por la noche entre la cena y el desayuno. Lo hacen no a través del páncreas, sino activando la movilización de combustible para la gluconeogénesis: mejoran la lipólisis en el tejido adiposo, aumentando el nivel de glicerol, un sustrato clave para la síntesis hepática de glucosa. Así es como el cerebro nos protege sutilmente contra las bajadas de azúcar en la vida diaria, sin alarmas ni luces intermitentes.

Antecedentes del estudio

Mantener niveles normales de glucosa en sangre entre comidas no es solo responsabilidad del páncreas. Durante ayunos naturales cortos (por ejemplo, nocturnos), el hígado recurre a la producción endógena de glucosa: primero consume glucógeno y luego activa la gluconeogénesis. Uno de los componentes clave para la síntesis de nueva glucosa es el glicerol, que proviene del tejido adiposo durante la lipólisis. Por eso, la calidad del "combustible nocturno" y su suministro oportuno son tan importantes para mantener una glucemia uniforme antes del desayuno.

Además de las hormonas, el cerebro también es responsable de esta fina coordinación, principalmente el núcleo ventromedial del hipotálamo (VMH), conocido desde hace tiempo como un nódulo que, a través del sistema nervioso simpático, puede alterar el metabolismo de las grasas y, en consecuencia, la disponibilidad de sustratos para el hígado. Estudios clásicos en roedores demostraron que la estimulación del VMH provoca lipólisis en el tejido adiposo blanco, y el bloqueo de los receptores β-adrenérgicos inhibe esta respuesta; estudios más recientes han complementado el panorama con la participación de los circuitos gliales y otros circuitos hipotalámicos que aumentan el contenido de noradrenalina en el tejido adiposo y, por lo tanto, desencadenan la degradación de los triglicéridos.

Dentro del propio VMH, las neuronas son heterogéneas: diferentes poblaciones controlan diferentes "hombros" de energía. Los circuitos sensibles a la CCK han despertado especial interés en los últimos años: se ha demostrado que la colecistoquinina de los núcleos parabranquiales "activa" el VMH para las respuestas contrarreguladoras a la hipoglucemia, y el propio VMH contiene una gran proporción de células con el receptor CCK-B. En este contexto, ha surgido la hipótesis de que las neuronas CCK-B del VMH participan no solo en las reacciones de emergencia, sino también en la retención diaria de glucosa durante ayunos cortos, mediante el control de la lipólisis y el suministro de glicerol al hígado. Es precisamente esta función de las neuronas VMH^Cckbr la que se está evaluando en el trabajo actual sobre Metabolismo Molecular.

El contexto clínico es claro: las personas con diabetes y prediabetes suelen presentar el "fenómeno del amanecer": un aumento matutino de la glucemia debido al aumento de la producción endógena de glucosa nocturna en presencia de una deficiencia relativa de insulina. Este equilibrio nocturno se ve influenciado tanto por mecanismos circadianos (el reloj del NSQ altera el ritmo de la sensibilidad hepática a la glucosa y la producción endógena de glucosa) como por circuitos simpáticos centrales. Comprender cómo poblaciones neuronales específicas del VMH dosifican la lipólisis nocturna y, por lo tanto, "extraen" glicerol para el hígado ayuda a conectar la neurobiología básica con el fenotipo práctico de la hiperglucemia matutina y sugiere nuevas aplicaciones de investigación.

Cómo se probó: de la selectividad neuronal al efecto sistémico

El equipo trabajó con ratones y utilizó herramientas genéticas para activar y desactivar específicamente las neuronas VMH^Cckbr. Posteriormente, rastreó detalladamente la dinámica de la glucosa, la lipólisis y los metabolitos en sangre. Los experimentos clave se adaptaron a un ayuno nocturno breve, lo más cercano posible a la fisiología normal. Cuando estas neuronas se desactivaban, los ratones presentaban un menor mantenimiento de la glucemia durante el ayuno; cuando se activaban, aumentaba el glicerol en sangre; es lo que "alimenta" la gluconeogénesis hepática y protege al cerebro y al corazón de la deficiencia de azúcar. Paralelamente, los autores excluyeron las vías de derivación a través de las hormonas de los islotes y rastrearon la contribución del sistema nervioso simpático.

¿Qué encontraron exactamente?

• Estas neuronas almacenan azúcar por la noche. Las células VMH^Cckbr mantienen la glucosa durante ayunos cortos desencadenando la lipólisis y suministrando glicerol al hígado.
• El mecanismo se produce a través de la grasa, no de la insulina/glucagón. El cambio se produce principalmente a lo largo del eje "tejido adiposo → hígado", y no por un efecto directo sobre las hormonas de los islotes.
• La hiperactividad del circuito podría explicar las noches prediabéticas. Se ha descrito un aumento de la lipólisis nocturna en personas con prediabetes; los autores sugieren que la sobreestimulación de las neuronas VMH^Cckbr podría provocar picos de azúcar matutinos. Esto podría ser una pista para futuras intervenciones dirigidas.
• La regulación es distribuida. Las neuronas VMH^Cckbr son responsables de la lipólisis; otras poblaciones del VMH probablemente controlan otros aspectos del equilibrio de la glucosa: el cerebro distribuye las funciones entre los diferentes tipos de células.

¿Por qué esto cambia el panorama?

Los libros de texto clásicos describen el cerebro como un "despachador de emergencias" de glucosa. Estos datos cambian el enfoque: el sistema nervioso central "dirige" constantemente el metabolismo para suavizar las fluctuaciones de azúcar entre comidas. Para la práctica clínica, esto significa que, en el caso de trastornos tempranos del metabolismo de los carbohidratos, conviene observar no solo el hígado, los músculos y el páncreas, sino también los circuitos centrales que determinan la tasa de lipólisis y el suministro de sustratos para la gluconeogénesis.

Un poco de contexto

Se ha demostrado previamente que subconjuntos de neuronas VMH pueden alterar la glucemia independientemente de las respuestas hormonales clásicas, probablemente mediante estímulos simpáticos dirigidos al hígado y al tejido adiposo blanco. El nuevo trabajo vincula este escenario con la fisiología cotidiana y distingue una población específica, las neuronas Cckbr, como reguladoras de la glucemia nocturna.

Lo que esto podría significar para los pacientes

• Entendiendo el azúcar matutino de forma más amplia. Si una persona cena normalmente, pero por la mañana la glucemia es constantemente alta, parte del problema podría residir en la regulación central de la lipólisis nocturna. Esto no anula el papel de la resistencia a la insulina, sino que añade otra "manera".
• Nuevos puntos de aplicación: A largo plazo, pueden ser posibles estrategias que amortigüen suavemente la señalización de lipólisis nocturna excesiva (por ejemplo, a través de la transmisión simpaticoadrenal o receptores locales) como adyuvante a la terapia estándar para la prediabetes/DM2.
• Estratificación precisa. Es lógico diferenciar fenotipos: algunos presentan un defecto hepático principal, otros un defecto muscular y otros un defecto nocturno mediado por neuronas. Esto es importante para seleccionar intervenciones conductuales y farmacológicas.

Fortalezas y limitaciones metodológicas

El trabajo combina la selectividad neuronal (manipulación de neuronas VMH^Cckbr) con mediciones metabólicas sistémicas en un régimen realista de ayuno corto. Pero:

• Este es un estudio realizado con ratones, por lo que se requiere precaución al traducirlo a humanos;
• Los autores identifican una “palanca” (lipólisis); otros brazos de la regulación de la glucosa probablemente estén controlados por otras poblaciones neuronales;
• Conclusiones clínicas: hipótesis que deben probarse en estudios piloto en humanos (por ejemplo, monitoreando la dinámica de la lipólisis nocturna y el azúcar con marcadores indirectos de la actividad simpática).

¿Hacia dónde es lógico moverse a continuación?

• Mapee todo el circuito: entradas a VMH^Cckbr y salidas a adipocitos/hígado; verifique la contribución del arco simpático suprarrenal.
• Probar marcadores "humanos": ¿existe una relación entre la variación en la actividad de este circuito y la lipólisis nocturna/glucemia matutina en humanos (por ejemplo, combinando la monitorización continua de la glucosa y los biomarcadores de la lipólisis)?
• Intervenciones de prueba: farmacología del receptor central/vía descendente; manipulaciones conductuales (horario de la cena, composición de macronutrientes) que reducen la demanda de gluconeogénesis nocturna.

En resumen: tres hechos

• Las neuronas VMH^Cckbr del cerebro mantienen la glucosa durante el ayuno corto, incluido el ayuno nocturno, al mejorar la lipólisis y el suministro de glicerol al hígado.
• Este mecanismo es cotidiano, no de emergencia: el cerebro “dirige” constantemente la homeostasis de la glucosa entre las comidas.
• La hiperactividad del circuito puede alimentar los picos de azúcar matinales prediabéticos: un objetivo potencial para futuras intervenciones.

Fuente del estudio: Su J. et al. Control de la homeostasis fisiológica de la glucosa mediante la modulación hipotalámica de la disponibilidad de sustrato gluconeogénico. Molecular Metabolism (en línea, 18 de julio de 2025; n.º 99:102216; DOI 10.1016/j.molmet.2025.102216 ).