"Microbio troyano": Las bacterias ocultan el virus oncolítico del sistema inmunitario y lo liberan directamente en los tumores.

Los virus oncolíticos pueden destruir células cancerosas, pero a menudo son ineficaces contra… nuestra inmunidad: los anticuerpos neutralizantes interceptan los virus en la sangre, impidiéndoles llegar al tumor. Un equipo de Columbia Engineering propuso una ingeniosa solución alternativa: ocultar el virus dentro de una bacteria que, por sí sola, encuentra y puebla el tumor. En Nature Biomedical Engineering, presentaron la plataforma CAPPSID: «Actividad coordinada de procariotas y picornavirus para una administración intracelular segura». La bacteria Salmonella typhimurium produce ARN del virus oncolítico Senecavirus A (SVA) y lo libera dentro de la célula tumoral, desde donde el virus se propaga, permaneciendo invisible a los anticuerpos circulantes. En ratones inmunocompetentes, esta interacción suprimió el crecimiento tumoral y funcionó incluso con la inmunidad antiviral existente.

Antecedentes del estudio

Los virus oncolíticos se han considerado durante mucho tiempo "fármacos autorreplicantes": seleccionan células cancerosas, se replican en su interior y desencadenan una respuesta inmunitaria contra el tumor. Sin embargo, este enfoque presenta una barrera sistémica persistente: la administración. Al administrarse por vía intravenosa, los virus son rápidamente interceptados por anticuerpos neutralizantes y elementos del sistema inmunitario innato; algunas partículas se adhieren al hígado y al bazo, y solo una pequeña proporción alcanza un tumor denso y poco perfundido. Por lo tanto, muchos protocolos clínicos se ven obligados a limitarse a inyecciones intratumorales, lo que reduce el espectro de indicaciones y dificulta el tratamiento de múltiples focos.

Paralelamente a los virus, se desarrolló otra rama de agentes antitumorales "vivos": las bacterias modificadas genéticamente. Cepas debilitadas de Salmonella, E. coli, Listeria, etc., demuestran tumorotropismo: pueblan fácilmente zonas tumorales hipóxicas y pueden servir como portadoras para la administración local de citotoxinas, citocinas o casetes genéticos. Sin embargo, la terapia bacteriana actúa localmente y está limitada por la escala de colonización: es difícil alcanzar células fuera de los "nidos bacterianos", y la seguridad y la controlabilidad siempre están bajo un estricto control de los reguladores.

En este contexto, la idea de combinar las ventajas de ambos mundos parece lógica. Anteriormente, se intentó "proteger" los virus con polímeros, ocultarlos en células portadoras (por ejemplo, células madre mesenquimales) y utilizar exosomas. Todos estos enfoques evitan parcialmente los anticuerpos, pero complican su producción y control. Las bacterias pueden encontrar un tumor de forma independiente y transportar la carga a las profundidades del tejido; si se les enseña a liberar el virus directamente dentro de la célula tumoral, es posible eludir la protección antiaérea del sistema inmunitario sistémico y, simultáneamente, expandir el área afectada más allá de la colonia debido a una mayor propagación viral.

La clave de la traducción reside en el control de seguridad. Un virus oncolítico desnudo en una bacteria podría, en teoría, "descontrolarse". Por eso, las plataformas modernas construyen fusibles multinivel: el ARN viral se sintetiza y libera únicamente en la célula tumoral, y el ensamblaje completo de los viriones depende de la "clave": una proteasa específica u otro factor que solo la bacteria proporciona. Como resultado, el virus permanece como un "pasajero ciego" hasta que alcanza su objetivo; el sistema inmunitario no lo detecta en el torrente sanguíneo; se libera de forma dirigida y se reduce la probabilidad de dispersión incontrolada. Esta es la estrategia que desarrolla el nuevo trabajo, que demuestra que una "bacteria mensajera" puede transportar de forma fiable un picornovirus oncolítico a un tumor y activarlo donde realmente se necesita.

Cómo funciona

• Detecta bacterias. La S. typhimurium, diseñada para su uso en ingeniería, alcanza el tumor de forma natural y penetra las células cancerosas. En su interior, transcribe el ARN viral (incluido el genoma completo del SVA) mediante promotores específicos.
• Desencadenante autolítico. La bacteria está programada para lisarse en el citoplasma de la célula tumoral y, simultáneamente, libera ARN viral y una enzima auxiliar. El virus inicia un ciclo de replicación e infecta las células vecinas.
• Control de seguridad. El virus se modifica aún más: para ensamblar viriones maduros, requiere una proteasa clave (por ejemplo, la proteasa TEV), que solo proporciona la bacteria. Esto limita la propagación incontrolada.
• Escudo contra anticuerpos. Aunque el ARN viral está "empaquetado" en la bacteria, los anticuerpos neutralizantes en la sangre no lo detectan, lo que facilita su llegada al tumor.

Lo que mostraron los experimentos

• En cultivo: CAPPSID desencadenó una infección SVA completa y la diseminación del virus entre células no infectadas con la bacteria (incluso en líneas de cáncer de pulmón neuroendocrino H446).
• En ratones, la administración intratumoral e intravenosa de CAPPSID inhibió el crecimiento del tumor y permitió una replicación viral robusta; en algunos modelos, los tumores de CPCP subcutáneos fueron completamente erradicados.
• “Inmunidad al ruido”: el sistema funcionó incluso en presencia de anticuerpos neutralizantes contra el SVA: las bacterias entregaron el genoma al tumor y el virus fue lanzado “detrás de la línea de defensa”.
• Control de propagación: la dependencia condicional del virus de una proteasa bacteriana le permitió limitar el número de ciclos de infección fuera de la célula original: una capa adicional de control de seguridad.

Por qué esto es importante (y en qué se diferencia de los enfoques convencionales)

Los virus oncolíticos clásicos presentan dos problemas: los anticuerpos los interceptan en la sangre y su propagación sistémica conlleva riesgos de toxicidad. Las bacterias modificadas, por el contrario, se benefician de los tumores, pero actúan localmente y tienen dificultades para alcanzar la periferia de la neoplasia. CAPPSID combina las ventajas de ambos mundos:

• administración a través de bacterias → mayor probabilidad de llegar al tumor, evitando los anticuerpos;
• virus en el interior → infecta las células vecinas y expande su área de acción más allá de la colonia bacteriana;
• Un "fusible" incorporado en forma de virus que requiere una proteasa bacteriana reduce el riesgo de diseminación incontrolada.

Detalles técnicos

• En Salmonella, los promotores de la isla de patogenicidad SPI-1/SPI-2 se reclutaron para activar con precisión la transcripción del ARN viral y las proteínas de lisis (HlyE, φX174 E) en el momento y lugar adecuados.
• Probaron tanto replicones (ARN autoamplificante pero no propagante) como SVA de longitud completa, que fue más eficaz para expandir la lesión a través de la reinfección.
• La proteasa TEV se utilizó como “clave externa” para el ensamblaje de viriones: sin ella, el virus “no madura”.

Limitaciones y preguntas para futuras referencias

• Por ahora, esto es preclínico: células, ratones inmunocompetentes, un conjunto limitado de modelos tumorales; los modelos ortotópicos y la toxicología GLP están por delante.
• Es necesaria una evaluación exhaustiva de la seguridad de las bacterias durante la administración sistémica y de la resistencia de la “mecha” al escape mutacional del virus (los autores ya están definiendo la elección de los sitios de incisión que reducen las posibilidades de reversión).
• Una verdadera clínica requerirá cepas con seguridad demostrada (por ejemplo, derivados humanos atenuados de Salmonella) y una combinación bien pensada con inmunoterapia.

¿Qué podría significar esto mañana?

• Nuevos ‘fármacos vivos’ para tumores sólidos en los que la administración es el principal cuello de botella.
• Personalización del objetivo viral: SVA demuestra tropismo por los tumores neuroendocrinos; teóricamente, la plataforma podría reutilizarse para otros picornavirus oncolíticos o replicones.
• Reducción del consumo de partículas virales y riesgo de efectos secundarios sistémicos debido a la liberación local en el sitio de infección.

Conclusión

Los ingenieros han convertido la bacteria en una "cápside viviente" que oculta el virus de los anticuerpos, lo transporta al tumor y proporciona la clave para su liberación segura. En ratones, esto frena el crecimiento del tumor y elude la inmunidad antiviral. El siguiente paso es confirmar la seguridad y la personalización de la plataforma durante los ensayos clínicos.

Fuente: Singer ZS, Pabón J., Huang H., et al. Bacterias modificadas genéticamente lanzan y controlan un virus oncolítico. Nature Biomedical Engineering (en línea, 15 de agosto de 2025). doi: 10.1038/s41551-025-01476-8.