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Se ha descubierto un antibiótico, la lolamicina, que mata las bacterias peligrosas sin dañar el intestino microbioma
Último revisado: 14.06.2024
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Un estudio reciente publicado en Nature ha demostrado que científicos en los EE. UU. Han desarrollado y descubierto un nuevo antibiótico selectivo llamado lolamicina que se dirige al sistema de transporte de lipoproteínas en Gram-negativos. Bacterias. Los investigadores descubrieron que la lolamicina es eficaz contra patógenos gramnegativos resistentes a múltiples fármacos, es eficaz en modelos de infección en ratones, preserva el microbioma intestinal y previene infecciones secundarias.
Los antibióticos pueden alterar el microbioma intestinal, lo que aumenta la susceptibilidad a patógenos como C. Difficile y aumenta los riesgos de problemas gastrointestinales, renales y hematológicos. La mayoría de los antibióticos, ya sean grampositivos o de amplio espectro, dañan a los comensales intestinales y causan disbiosis. El impacto de los antibióticos gramnegativos únicamente en el microbioma no está claro debido a su rareza. Su detección es difícil porque la mayoría de los objetivos de los antibióticos son compartidos por bacterias Gram positivas y Gram negativas. Debido a que el microbioma intestinal contiene una variedad de bacterias gramnegativas, los antibióticos promiscuos como la colistina pueden causar una disbiosis significativa, lo que limita su uso.
A pesar de la creciente necesidad de nuevos antibacterianos para las bacterias gramnegativas debido a infecciones resistentes, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) no ha aprobado ninguna clase nueva en los últimos 50 años. El descubrimiento se complica por la compleja estructura de la membrana y las bombas de expulsión de las bacterias Gram-negativas. El desarrollo de un antibiótico exclusivamente gramnegativo que preserve el microbioma requiere apuntar a una proteína importante exclusiva de las bacterias gramnegativas, con diferencias de homología significativas entre las bacterias patógenas y comensales. En este estudio, los científicos desarrollaron e informaron sobre un nuevo antibiótico llamado lolamicina, que se dirige al sistema de transporte de la lipoproteína periplásmica Lol, importante para una variedad de patógenos gramnegativos.
En este estudio, los científicos se centraron en LolCDE, un componente clave del sistema Lol en bacterias gramnegativas. Se realizaron exámenes para encontrar posibles inhibidores de este sistema, que luego se sintetizaron y evaluaron. La eficacia de la lolamicina se probó frente a aislados clínicos de E. Coli, K. Pneumoniae y E. Cloacae resistentes a múltiples fármacos. Se han realizado estudios de susceptibilidad con lolamicina y otros compuestos.
Se desarrollaron mutantes resistentes a lolamicina y se comparó su aptitud. El efecto bactericida de la lolamicina se estudió mediante curvas de crecimiento. Se utilizó microscopía confocal para observar cambios fenotípicos en las bacterias diana. Se utilizaron modelos moleculares y simulaciones dinámicas, acoplamiento de conjuntos y análisis de conglomerados para investigar los sitios de unión y el mecanismo de inhibición de la lolamicina.
Además, los ratones fueron tratados con piridina pirazol (compuesto 1) y lolamicina por vía intraperitoneal durante tres días. Se realizaron estudios farmacocinéticos para evaluar la biodisponibilidad de lolamicina. Se utilizaron modelos de infección para comparar la eficacia de la lolamicina y el compuesto 1 en el tratamiento de la neumonía y la septicemia, administrándose también la lolamicina por vía oral. Los microbiomas de los ratones se analizaron utilizando sus muestras fecales mediante secuenciación del ARN ribosómico 16S. Además, se expuso a ratones tratados con antibióticos a C. Difficile para evaluar su capacidad para eliminar el patógeno por sí solos.
La lolamicina, un inhibidor del complejo LolCDE, ha demostrado una alta actividad contra patógenos gramnegativos específicos con una baja acumulación en E. Coli. La lolamicina mostró selectividad, preservando tanto las bacterias comensales grampositivas como las gramnegativas. Mostró una toxicidad mínima para las células de mamíferos y siguió siendo eficaz en presencia de suero humano. La lolamicina demostró una alta actividad contra aislados clínicos resistentes a múltiples fármacos de E. Coli, K. Pneumoniae y E. Cloacae. La lolamicina superó a otros compuestos, mostrando un rango estrecho de concentraciones inhibitorias mínimas y eficacia contra cepas resistentes a múltiples fármacos.
La secuenciación de lolCDE en cepas resistentes no reveló mutaciones asociadas con la resistencia a la lolamicina, lo que destaca su potencial como un candidato antibiótico prometedor. La lolamicina mostró una baja frecuencia de resistencia entre las cepas. Las proteínas LolC y LolE se identificaron como objetivos, con mutaciones específicas asociadas con la resistencia. La lolamicina mostró efectos bactericidas o bacteriostáticos contra las bacterias analizadas. Se observó hinchazón de las células tratadas con lolamicina, lo que indica una interrupción en el transporte de lipoproteínas. Los mutantes resistentes a la lolamicina exhibieron respuestas fenotípicas alteradas al tratamiento, lo que sugiere la participación de LolC y LolE.
La lolamicina interrumpió el transporte de lipoproteínas al inhibir competitivamente la unión en los sitios BS1 y BS2. Las interacciones hidrofóbicas resultaron ser las principales, lo que explica la disminución de la eficacia de los compuestos con aminas primarias. Las mutaciones de resistencia afectaron la afinidad de unión de la lolamicina, lo que destaca su papel en la desestabilización de los sitios de unión. La lolamicina mostró una eficacia superior en comparación con el Compuesto 1 para reducir la carga bacteriana y aumentar la supervivencia en modelos de infección que involucran bacterias resistentes a múltiples fármacos como E. Coli AR0349, K. Pneumoniae y E. Cloacae.
La administración oral de lolamicina mostró una biodisponibilidad y eficacia significativas, reduciendo la carga bacteriana y aumentando la supervivencia de los ratones infectados con E. Coli resistente a la colistina. La lolamicina tuvo efectos mínimos en el microbioma intestinal, manteniendo su riqueza y diversidad en comparación con la amoxicilina y la clindamicina. Se observó una colonización mínima de C. Difficile en los ratones tratados con lolamicina y en los animales de control. Por el contrario, los ratones tratados con amoxicilina o clindamicina no lograron eliminar C. Difficile, mostrando una alta colonización durante todo el experimento.
En conclusión, este estudio pionero identifica a la lolamicina como un antibiótico específico que tiene el potencial de minimizar el daño al microbioma intestinal y prevenir infecciones secundarias. Se necesitan más investigaciones y ensayos clínicos para confirmar la utilidad clínica del fármaco. En el futuro, los efectos de conservación del microbioma de la lolamicina pueden proporcionar ventajas significativas sobre los antibióticos actuales de amplio espectro en la práctica clínica, mejorando los resultados del paciente y la salud general.