Se ha descubierto que el antibiótico lolamicina mata las bacterias peligrosas sin dañar el microbioma intestinal

Un estudio reciente publicado en la revista Nature reveló que científicos estadounidenses desarrollaron y descubrieron un nuevo antibiótico selectivo llamado lolamicina, que actúa sobre el sistema de transporte de lipoproteínas en bacterias gramnegativas. Los investigadores descubrieron que la lolamicina es eficaz contra patógenos gramnegativos multirresistentes, muestra eficacia en modelos de infección en ratones, preserva el microbioma intestinal y previene infecciones secundarias.

Los antibióticos pueden alterar el microbioma intestinal, lo que aumenta la susceptibilidad a patógenos como C. difficile y aumenta el riesgo de problemas gastrointestinales, renales y hematológicos. La mayoría de los antibióticos, ya sean grampositivos o de amplio espectro, dañan a los comensales intestinales y causan disbiosis. El impacto de los antibióticos dirigidos exclusivamente a gramnegativos en el microbioma no está claro debido a su rareza. Su detección es difícil porque la mayoría de los objetivos de los antibióticos son comunes tanto a las bacterias grampositivas como a las gramnegativas. Dado que el microbioma intestinal contiene muchas bacterias gramnegativas, la promiscuidad de los antibióticos, como la colistina, puede causar una disbiosis significativa, lo que limita su uso.

A pesar de la creciente necesidad de nuevos agentes antibacterianos para bacterias gramnegativas debido a infecciones persistentes, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) no ha aprobado ninguna nueva clase en los últimos 50 años. El descubrimiento se ve complicado por la compleja estructura de la membrana y las bombas de eflujo de las bacterias gramnegativas. El desarrollo de un antibiótico exclusivo para bacterias gramnegativas que preserve el microbioma requiere dirigirse a una proteína importante exclusiva de las bacterias gramnegativas, con significativas diferencias de homología entre bacterias patógenas y comensales. En este estudio, los científicos desarrollaron y reportaron un nuevo antibiótico llamado lolamicina, que se dirige al sistema de transporte de la lipoproteína periplásmica Lol, importante para una variedad de patógenos gramnegativos.

En este estudio, los investigadores se centraron en LolCDE, un componente clave del sistema Lol en bacterias gramnegativas. Se realizaron pruebas para encontrar posibles inhibidores de este sistema, que posteriormente se sintetizaron y evaluaron. Se evaluó la eficacia de la lolamicina frente a aislados clínicos multirresistentes de E. coli, K. pneumoniae y E. cloacae. Se realizaron estudios de susceptibilidad con lolamicina y otros compuestos.

Se desarrollaron mutantes resistentes a la lolamicina y se comparó su aptitud biológica. La actividad bactericida de la lolamicina se estudió mediante curvas de crecimiento. Se empleó microscopía confocal para observar los cambios fenotípicos en las bacterias diana. Se emplearon modelos moleculares y simulaciones dinámicas, acoplamiento de conjuntos y análisis de conglomerados para investigar los sitios de unión y el mecanismo de inhibición de la lolamicina.

Además, se trató a ratones con piridinapirazol (compuesto 1) y lolamicina por vía intraperitoneal durante tres días. Se realizaron estudios farmacocinéticos para evaluar la biodisponibilidad de la lolamicina. Se utilizaron modelos de infección para comparar la eficacia de la lolamicina y el compuesto 1 en el tratamiento de la neumonía y la septicemia, administrando también lolamicina por vía oral. Se analizaron los microbiomas de los ratones utilizando muestras fecales mediante secuenciación del ARN ribosómico 16S. Además, se expuso a ratones tratados con antibióticos a C. difficile para evaluar su capacidad de eliminar el patógeno por sí solos.

La lolamicina, un inhibidor del complejo LolCDE, demostró una alta actividad contra patógenos gramnegativos específicos, con baja acumulación en E. coli. La lolamicina demostró selectividad, evitando bacterias comensales tanto grampositivas como gramnegativas. Presentó una toxicidad mínima en células de mamíferos y mantuvo su eficacia en presencia de suero humano. La lolamicina demostró una alta actividad contra aislados clínicos multirresistentes de E. coli, K. pneumoniae y E. cloacae. La lolamicina superó a otros compuestos al mostrar un estrecho rango de concentraciones inhibitorias mínimas y eficacia contra cepas multirresistentes.

La secuenciación de lolCDE en cepas resistentes no reveló mutaciones asociadas con la resistencia a la lolamicina, lo que destaca su potencial como candidato prometedor a antibiótico. La lolamicina mostró una baja frecuencia de resistencia entre las cepas. Se identificaron las proteínas LolC y LolE como dianas, con mutaciones específicas asociadas con la resistencia. La lolamicina mostró actividad bactericida o bacteriostática contra las bacterias analizadas. Se observó hinchazón en las células tratadas con lolamicina, lo que sugiere una alteración del transporte de lipoproteínas. Los mutantes resistentes a la lolamicina mostraron respuestas fenotípicas alteradas al tratamiento, lo que confirma la participación de LolC y LolE.

La lolamicina inhibió competitivamente la unión a BS1 y BS2, lo que afectó el transporte de lipoproteínas. Se observó que las interacciones hidrofóbicas eran dominantes, lo que explica la menor eficacia de los compuestos con aminas primarias. Las mutaciones que confieren resistencia afectaron la afinidad de unión de la lolamicina, lo que destaca su papel en la desestabilización de los sitios de unión. La lolamicina mostró una eficacia superior al compuesto 1 para reducir la carga bacteriana y aumentar la supervivencia en modelos de infección con bacterias multirresistentes, como E. coli AR0349, K. pneumoniae y E. cloacae.

La administración oral de lolamicina demostró una biodisponibilidad y eficacia significativas, reduciendo la carga bacteriana y aumentando la supervivencia en ratones infectados con E. coli resistente a la colistina. La lolamicina tuvo un impacto mínimo en el microbioma intestinal, manteniendo su riqueza y diversidad en comparación con la amoxicilina y la clindamicina. Los ratones y controles tratados con lolamicina mostraron una colonización mínima por C. difficile. Por el contrario, los ratones tratados con amoxicilina o clindamicina no lograron eliminar C. difficile, mostrando una alta colonización durante todo el experimento.

En conclusión, este estudio pionero identifica a la lolamicina como un antibiótico específico con el potencial de minimizar el daño al microbioma intestinal y prevenir infecciones secundarias. Se necesitan más estudios y ensayos clínicos para confirmar la aplicabilidad clínica del fármaco. En el futuro, el efecto de la lolamicina en la preservación del microbioma podría ofrecer ventajas significativas en la práctica clínica con respecto a los antibióticos de amplio espectro actuales, mejorando los resultados de los pacientes y su salud general.