Un estudio muestra cómo el VPH reprograma las células inmunes para ayudar al cáncer a crecer

Un equipo del Centro Oncológico Norris de la Facultad de Medicina Keck (USC) ha demostrado cómo el virus del papiloma humano tipo 16 (VPH16) ayuda a los tumores a evadir la vigilancia inmunitaria. Dos oncoproteínas del virus, E6 y E7, inducen la secreción de interleucina-23 (IL-23) en las células del microambiente. Esta señal impide que los linfocitos T destruyan las células infectadas y cancerosas. En un modelo murino, el bloqueo de la IL-23 mejoró significativamente el efecto de una vacuna terapéutica contra el VPH, prolongando la supervivencia en comparación con cualquiera de las dos estrategias por separado.

Antecedentes del estudio

El virus del papiloma humano (VPH), especialmente la cepa VPH16, es el principal causante del cáncer de cuello uterino y de una proporción significativa de tumores orofaríngeos. La vacuna preventiva Gardasil-9 ofrece protección fiable, pero solo antes de la infección. Por ello, se están desarrollando activamente vacunas terapéuticas para las personas ya infectadas y enfermas. Su objetivo es entrenar a las células T para que reconozcan los antígenos virales (E6/E7) y destruyan el tumor. Su eficacia clínica aún es limitada y variable, lo que nos obliga a buscar las causas de la "inhibición inmunitaria" directamente en el microambiente tumoral y encontrar maneras de sortearla.

Los tumores VPH positivos presentan mecanismos de evasión inmunitaria bien descritos: las oncoproteínas E6/E7 reconfiguran las vías de señalización de la célula huésped, alteran el equilibrio de citocinas y promueven un microambiente frío, con baja actividad de linfocitos T citotóxicos y un predominio de poblaciones supresoras. Se ha demostrado previamente que E6/E7 potencia las señales proinflamatorias pero inmunosupresoras (como la IL-6) y reduce parte de la respuesta innata; el nuevo trabajo de la USC se centra en el papel de la IL-23 como enlace clave a través del cual E6/E7 reprograma las células circundantes y debilita la presión de los linfocitos T sobre el tumor. Es este circuito de «E6/E7 → ↑IL-23 → inhibición de linfocitos T» el que podría explicar por qué las vacunas terapéuticas no alcanzan su máximo potencial.

Un detalle importante desde el punto de vista práctico: el eje IL-23 ya está disponible como fármaco. Los anticuerpos monoclonales contra la subunidad p19 de IL-23 (guzelkumab, tildrakizumab, rizankizumab) y contra la p40 (ustekinumab, IL-12/23) se han utilizado durante mucho tiempo en la psoriasis y otras enfermedades inmunoinflamatorias, y cuentan con pautas de dosificación claras y un perfil de seguridad. Esto crea un acceso directo para probar estrategias combinadas en oncología: una vacuna terapéutica contra el VPH + bloqueo de IL-23 para eliminar el freno inmunitario local en el tumor.

Desde una perspectiva clínica, el siguiente paso es obvio: confirmar en humanos que la inhibición de IL-23 realmente libera a las células T inducidas por la vacuna y mejora el control de los tumores asociados al VPH (cuello uterino, orofaringe). Los autores de la USC señalan explícitamente dicho plan y enfatizan que se obtuvieron resultados preliminares en sistemas celulares y ratones; por lo tanto, se necesitan ensayos de fase temprana con biomarcadores de inclusión (niveles de IL-23, firmas E6/E7) y criterios de valoración bien definidos (infiltración de células T, respuesta clínica, supervivencia). En una perspectiva más amplia, el eje IL-23 también podría ser relevante para un subconjunto de tumores no relacionados con el VPH donde esta citocina está elevada, pero esto requerirá una validación independiente.

¿Por qué es esto importante?

El VPH16 es la principal cepa cancerígena del virus: es responsable de más de la mitad de los casos de cáncer de cuello uterino y de aproximadamente el 90% de los tumores de garganta asociados al VPH. La vacuna preventiva Gardasil-9 ofrece una excelente protección, pero solo antes de la infección. Por ello, se están probando activamente vacunas terapéuticas a nivel mundial (para personas ya infectadas y enfermas), cuyo objetivo es entrenar a las células T para que reconozcan las proteínas E6/E7 y ataquen el tumor. Su eficacia aún es desigual; un nuevo estudio explica una de las razones y sugiere una combinación: vacuna + bloqueador de IL-23.

Cómo funciona (el mecanismo en tres pasos)

1. Proteínas virales E6/E7 → Liberación de IL-23. El tumor y las células circundantes se reconfiguran a un modo proinflamatorio pero inmunosupresor.
2. IL-23 → Inhibición de células T. Las células T proliferan y citotoxican peor: el tumor crece.
3. Bloqueo de IL-23 → la vacuna actúa libremente. Los anticuerpos contra IL-23 restauran la funcionalidad de los linfocitos T; en ratones, la combinación con la vacuna es más potente que cualquiera de los dos métodos por separado.

¿Qué se mostró exactamente?

Los investigadores implantaron tumores de VPH16 en ratones y administraron una vacuna terapéutica, induciendo linfocitos T especializados contra antígenos virales. En un tubo de ensayo, la adición de IL-23 redujo la capacidad de estos linfocitos T para dividirse y destruir su diana. En modelos vivos, la neutralización de IL-23 aumentó el número de linfocitos T citotóxicos en el tumor; la combinación con la vacuna provocó una respuesta inmunitaria más potente y una mayor supervivencia que cualquiera de los dos métodos por separado. Paralelamente, los científicos rastrearon cómo exactamente E6/E7 potencia la IL-23 mediante el análisis de ARN y cromatina.

Traducción al lenguaje clínico

La buena noticia: los inhibidores de IL-23 ya están aprobados por la FDA (para la psoriasis, etc.), lo que acelera el camino hacia ensayos clínicos en oncología, en combinación con vacunas terapéuticas contra el VPH. La lógica es simple: la vacuna crea linfocitos T "afilados", y el anti-IL-23 impide que el tumor los desactive. Los autores ya están desarrollando su propia vacuna candidata y planean probar la combinación.

Contexto y límites

Esto es preclínico: sistemas celulares y ratones. Antes de aplicarlo en humanos, se están dando pasos en materia de seguridad y diseño de ensayos (dosis, selección de pacientes, biomarcadores de inclusión). Sin embargo, informes periodísticos independientes enfatizan que el mecanismo de la IL-23 como "freno" de las células T en los tumores de VPH parece convincente, y la estrategia de combinación es razonable.

¿Para quién es esto especialmente relevante?

• Pacientes con cánceres de cuello uterino y orofaríngeos asociados al VPH donde se expresa la vía característica E6/E7 → IL-23.
• Aquellos que participan o planean participar en ensayos de vacunas terapéuticas contra el VPH (las combinaciones con anti-IL-23 pueden ser la próxima ola).
• Potencialmente, algunos tumores no relacionados con VPH (por ejemplo, algunos tumores de vejiga o testiculares) en los que la IL-23 está elevada, pero esto aún queda por investigar.

¿Qué será importante en las investigaciones futuras?

• Diseño de ensayos clínicos: selección de puntos finales (infiltración de células T, eliminación viral, respuesta tumoral), regímenes vacuna → anti-IL-23 o viceversa.
• Biomarcadores de selección: niveles de IL-23, expresión de E6/E7, firmas transcripcionales de tumores calientes/fríos.
• Combinaciones más amplias que las vacunas: anti-PD-1/PD-L1, adyuvantes locales, radioterapia: cómo combinar correctamente las sinergias.
• Riesgos de la inmunosupresión: control de infecciones y exacerbaciones asociadas a los inhibidores de IL-23 con uso a largo plazo.

En resumen: qué llevar contigo

• El HPV16 “reeduca” el microambiente tumoral a través de IL-23, desactivando las células T antitumorales.
• El bloqueo de IL-23 en ratones mejora la acción de una vacuna terapéutica contra el VPH y prolonga la supervivencia.
• Está surgiendo una vía rápida hacia la práctica clínica: los inhibidores de IL-23 ya están en el mercado (en otras indicaciones).
• El siguiente paso son los ensayos clínicos combinados en humanos.

Fuente: Escuela de Medicina Keck, comunicado de prensa de la USC (19 de agosto de 2025).