Un nuevo sistema de nanopartículas utiliza ultrasonido para la administración precisa de fármacos.

La administración controlada a demanda ha sonado durante mucho tiempo como un sueño: inyectar un fármaco en la sangre y activarlo exactamente donde y cuando se necesita el efecto. El equipo de Stanford y sus colaboradores ha desarrollado una plataforma que lo consigue en un lenguaje farmacéutico simple y fácil de entender: liposomas activados acústicamente (AAL), con sacarosa añadida al núcleo. Este excipiente seguro y ampliamente utilizado en medicamentos modifica las propiedades acústicas del relleno de agua del liposoma, y el ultrasonido pulsado de baja intensidad hace que la membrana respire brevemente, liberando una dosis del fármaco sin calentar el tejido. En ratas, se activó la ketamina en zonas específicas del cerebro y un anestésico local cerca del nervio ciático, consiguiendo el efecto en el lugar adecuado, sin efectos secundarios innecesarios.

Antecedentes del estudio

La farmacología dirigida se ha enfrentado durante mucho tiempo a dos problemas principales: dónde administrar el fármaco y cuándo activarlo. En el cerebro, esto se ve obstaculizado por la barrera hematoencefálica; en los nervios periféricos, por el riesgo de efectos secundarios sistémicos de los anestésicos locales y por la propagación del bloqueo a los tejidos. Necesitamos una herramienta que permita administrar el fármaco por vía intravenosa habitual y luego activar su acción puntualmente (en unos pocos milímetros de la corteza deseada o alrededor de un tronco nervioso específico) y solo durante el procedimiento.

Ya se han probado "controles remotos" físicos para fármacos: la luz (fotoactivación) está limitada por la profundidad de penetración y la dispersión; los portadores magnéticos y termosensibles requieren equipos específicos y, a menudo, el calentamiento de los tejidos, lo que complica la práctica clínica; las microburbujas con ultrasonidos focalizados pueden abrir la barrera hematoencefálica (BHE), pero esto conlleva cavitación y microdaños, que son difíciles de dosificar y estandarizar de forma segura. En el otro extremo se encuentran los liposomas clásicos: son compatibles con las tecnologías farmacéuticas y se toleran bien, pero demasiado estables para administrar un "impulso de dosis a la orden" sin una estimulación térmica o química brusca.

De ahí el interés en la activación acústica sin calentamiento ni cavitación. El ultrasonido pulsado de baja intensidad penetra profundamente, se ha utilizado durante mucho tiempo en medicina (neuromodulación, fisioterapia), está bien enfocado y es escalable. Si el portador se fabrica de forma que los pulsos acústicos cortos aumenten temporalmente la permeabilidad de la membrana y liberen parte de la carga, es posible obtener un modo de liberación controlada del fármaco sin estrés térmico ni rotura de las paredes vasculares. La clave reside en la composición del núcleo de la partícula: las propiedades acústicas y la respuesta al ultrasonido dependen de ella.

Y, por último, el "filtro traslacional": incluso una física brillante es de poca utilidad si la plataforma depende de materiales exóticos. Para una clínica, es fundamental que el portador se ensamble con componentes GRAS, resista la logística en frío, sea compatible con la producción en masa y los estándares de calidad, y que los modos de ultrasonido se ajusten a las gamas habituales de dispositivos médicos. Por lo tanto, la atención se centra ahora en versiones "inteligentes" de portadores lipídicos ya probados, donde un pequeño cambio en el entorno interno (por ejemplo, debido a excipientes seguros) convierte el liposoma en un botón de encendido para el ultrasonido, con posibles aplicaciones desde la anestesia local hasta la neuropsicofarmacología dirigida.

Cómo funciona

• Se vierte un tampón que contiene un 5% de sacarosa en el liposoma: esto aumenta la impedancia acústica y crea un gradiente osmótico, que acelera la liberación de moléculas cuando se exponen a ultrasonidos.
• Se aplica ultrasonido enfocado (aproximadamente 250 kHz, ciclo de trabajo 25%, PRF 5 Hz; presión negativa máxima en los tejidos ~0,9-1,7 MPa) al área objetivo y el liposoma se “abre”, liberando el fármaco.
• Un detalle importante: no se necesita calentamiento (a 37 °C el efecto es aún mayor, pero también funciona a temperatura ambiente) y el propio enfoque del “azúcar” utiliza excipientes GRAS y procesos de producción de liposomas estándar.

¿Qué se mostró exactamente?

• In vitro: la plataforma trabaja con cuatro fármacos a la vez:
  • Ketamina (anestésico/antidepresivo);
  • Ropivacaína, bupivacaína, lidocaína (anestésicos locales).
    Añadir un 5-10 % de sacarosa al interior produjo una liberación de aproximadamente un 40-60 % por minuto de sonicación estándar; el 10 % es más potente, pero presenta menor estabilidad, por lo que el nivel óptimo es el 5 %.
• En el cerebro (SNC): Tras la infusión intravenosa de SonoKet (ketamina en AAL), la ecografía en la corteza prefrontal medial o la corteza retroesplenial aumentó los niveles del fármaco en la zona diana en comparación con el control contralateral/simulado e indujo cambios electrofisiológicos sin daño tisular. No se observó apertura de la barrera hematoencefálica (BHE) ni evidencia de lesión por cavitación.
• En nervios periféricos (SNP): La formulación de SonoRopi (ropivacaína en AAL) con irradiación externa del área del nervio ciático produjo bloqueo local en el lado tratado, sin cambios en el ECG y sin daño histológico en el tejido.

Números para recordar

• Parámetros de ultrasonido: 250 kHz, 25% de trabajo, 5 Hz PRF; en el cerebro ~0,9-1,1 MPa, pruebas in vitro hasta 1,7 MPa; “ventana” de exposición - 60-150 s.
• Estabilidad: A 4 °C, los AAL conservaron su tamaño/polidispersidad durante al menos 90 días (DLS ~166-168 nm, PDI 0,06-0,07).
• Física central: la fuerza de "apertura" es lineal con la impedancia acústica del entorno interno (correlación r² ≈ 0,97 para tampones equiosmolares NaCl/glucosa/sacarosa).

¿Por qué es mejor que los transportadores “ultrasónicos” anteriores?

• Libre de PFC y burbujas de gas: menor riesgo de cavitación e inestabilidad.
• Sin calentar el tejido: no necesita condiciones de temperatura “pesadas” ni requisitos de joyería para los equipos.
• Vía venosa, fármaco estándar: tamaño ~165 nm, componentes lipídicos familiares y sacarosa como clave para la sensibilidad acústica.

¿Por qué la clínica necesita esto?

• Neuropsiquiatría: Las moléculas similares a la ketamina son eficaces, pero presentan efectos secundarios no deseados. Dirigirse a la corteza prefrontal medial/otras regiones produciría, en teoría, efectos con menor disociación, sedación y simpaticomimética.
• Alivio del dolor y anestesia regional: el bloqueo nervioso controlado por ultrasonidos tiene "alta acción y baja sistémica" y promete menor toxicidad cardio y del sistema nervioso central.
• Una plataforma, no un producto único: el enfoque es transferible a otros liposomas/transportadores “líquido-nucleares” poliméricos y, potencialmente, a una variedad de medicamentos.

¿Qué pasa con la seguridad y la farmacocinética?

• En ratas, la histología de los tejidos cerebrales y terminales no presentó daños; en experimentos con parámetros “malos”, hubo microhemorragias, pero no en los modos de trabajo.
• En la sangre, se observaron más metabolitos y menos fármaco no metabolizado en los órganos parenquimatosos con AAL, lo que es coherente con la captación/metabolismo de partículas por el hígado al inicio y la liberación a los objetivos durante la sonicación.

¿Dónde está aquí la “cuchara de escepticismo”?

• Este es un estudio preclínico en roedores; la cinética de captación hepática y la “fuga” basal sin ultrasonido requieren optimización.
• El paso a los humanos simplificará los detalles metabólicos (menor flujo sanguíneo hepático), pero la confirmación de seguridad/dosimetría es obligatoria.
• La selección de modos ultrasónicos y excipientes (que modifican más fuertemente la acústica, pero no destruyen la estabilidad) es la tarea de la siguiente serie de trabajos.

Conclusión

El "relleno de azúcar" de los liposomas convierte el ultrasonido en un botón de "activación" de fármacos, en lugar de un simple "mazo". Como resultado, el fármaco puede activarse localmente (en zonas milimétricas del cerebro o a lo largo de un nervio) y desactivarse en el resto del cuerpo. Esto no es magia, sino ingeniería acústica y osmótica, y, a juzgar por los resultados, está muy cerca de convertirse en una herramienta rutinaria de la farmacología dirigida.

Fuente: Mahaveer P. Purohit, Brenda J. Yu, Raag D. Airan, et al. Liposomas activables acústicamente como nanotecnología traslacional para la administración de fármacos dirigida y la neuromodulación no invasiva. Nature Nanotechnology (publicado el 18 de agosto de 2025, acceso abierto). DOI: 10.1038/s41565-025-01990-5.