Efecto de las drogas en el feto

El problema de evaluar los posibles efectos negativos de las drogas en el feto es uno de los más difíciles cuando se trata de una farmacoterapia segura, tanto antes como durante el embarazo. Según la literatura, actualmente del 10 al 18% de los niños nacidos tienen alguna desviación en el desarrollo. En 2/3 casos de anomalías congénitas, el factor etiológico subyacente, por regla general, no puede establecerse. Se cree que estos son efectos combinados (incluidos los medicamentos) y, especialmente, trastornos genéticos y otros defectos del aparato hereditario. Sin embargo, no menos del 5% de las anomalías se establecen por su relación causal directa con el uso de drogas durante el embarazo.

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La historia de estudiar los efectos de las drogas en el feto

A principios de los 60-s del siglo XX, cuando Europa nació casi 10 000 niños con focomelia fue demostrado que las deformidades relación de la recepción de la talidomida durante el embarazo tranquilizante, es decir, se estableció que la teratogénesis drogas. Es característico que los estudios preclínicos de este fármaco, realizados en varias especies de roedores, no revelaron un efecto teratogénico. Por lo tanto, en la actualidad, la mayoría de los desarrolladores de nuevos medicamentos en la ausencia de material embriotóxico, teratogénico y embrionaria en el experimento todavía prefieren no recomendar su uso durante el embarazo para confirmar la seguridad completa del fármaco después de un análisis estadístico de su uso por mujeres embarazadas,

A finales de los años 60, se estableció el hecho de la teratogénesis medicamentosa, que era de naturaleza diferente. Se ha determinado que muchos casos de cáncer vaginal de células escamosas en la adolescencia y la edad temprana se registran en las niñas cuyas madres durante el embarazo tomaron dietilestilbestrol - una estructura no esteroide sintético con un efecto pronunciado estrógenos. En más detallado reveló que, además de tumores tales niñas a menudo detectan varias anormalidades de los órganos genitales (hipoplasia uterina o del útero en forma de T, en forma de silla, estenosis cervical), mientras que el medicamento feto masculino causó el desarrollo de quistes epidídimo, la hipoplasia y criptorquidia en período postnatal. En otras palabras, se ha demostrado que los efectos secundarios del uso de drogas durante el embarazo pueden ser registrados no sólo en el feto y el recién nacido, pero también desarrollan después de un período suficientemente largo de tiempo.

A finales de los 80 - principios de los 90-s en el estudio experimental de las características de los efectos sobre el feto de una serie de hormonas (en primer lugar - progestinas sintéticas, y algo más glucocorticoides), designados por las mujeres embarazadas, se ha establecido que la llamada teratogénesis comportamiento. La esencia de esto es que antes de la 13-14 semana de embarazo no hay diferencias sexuales en la estructura, los parámetros metabólicos y fisiológicos del cerebro fetal. Sólo después de etoyu la vida comienzan a aparecer específica a los individuos, las características masculinas o femeninas, que determinan otras diferencias entre el comportamiento, la agresividad, el ciclismo (para mujeres) o aciclicidad (para hombres), la producción de hormonas sexuales, que obviamente está conectada con la conexión en serie de hereditaria mecanismos determinísticos que determinan la diferenciación sexual, incluida la psicológica, del organismo masculino o femenino que se forma en el futuro.

Por lo tanto, si en un principio teratogénesis drogas entendido literalmente (Teratos - monstruo, génesis - desarrollo) y vinculado a la capacidad de los fármacos utilizados durante el embarazo, causar anormalidades anatómicas de desarrollo, en los últimos años, con la acumulación de elementos de hecho, el significado del término se ha expandido significativamente y en la actualidad los teratógenos son aquellas sustancias cuyo uso antes o durante el embarazo causa el desarrollo de trastornos estructurales, disfunciones metabólicas o fisiológicas, reacciones psicológicas o de comportamiento en el recién nacido en el momento de su nacimiento o en el período postnatal.

La causa de la teratogénesis en algunos casos puede ser mutaciones en las células sexuales de los padres. En otras palabras, el efecto teratogénico en este caso indirectamente (a través de la mutación) y retardados (efectos sobre los padres llevan a cabo mucho antes del inicio del embarazo). En tales casos, el óvulo es fertilizado puede ser inadecuada, lo que conduce de forma automática o bien a la imposibilidad de su concepción o su desarrollo anormal después de la fecundación, el cual, a su vez, puede resultar en la terminación espontánea o el desarrollo del embrión, o la formación de ciertas anomalías en el feto. Un ejemplo es el uso de metotrexato en mujeres con miras a un tratamiento conservador del embarazo ectópico. Como con otros fármacos citotóxicos, el medicamento suprime la mitosis e inhibe el crecimiento de células que proliferan activamente, incluyendo el sexo. El embarazo en tales mujeres ocurre con un alto riesgo de anormalidades del desarrollo fetal. Debido a la farmacodinámica de los agentes contra el cáncer después de su aplicación en mujeres en edad reproductiva se mantendrá el riesgo de tener un bebé con malformaciones que se deben considerar en la planificación de un embarazo en estos pacientes. Después de la terapia antineoplásica, las mujeres en edad fértil deben ser referidos a un grupo de riesgo de malformaciones fetales, lo que requiere, además, un diagnóstico prenatal, a partir del inicio del embarazo.

También presentan un cierto peligro las drogas con acción prolongada, que, cuando se administran a mujeres no embarazadas, permanecen en la sangre durante un tiempo prolongado y pueden tener un efecto negativo en el feto en caso de embarazo en este período. Por ejemplo, etretinato - uno acitretina metabolito, un análogo sintético de ácido retinoico, que se utiliza ampliamente en los últimos años para el tratamiento de psoriasis e ictiosis congénita, - tiene una vida media de 120 días en el experimento tiene un efecto teratogénico. Al igual que otros retinoides sintéticos, que pertenece a una clase de sustancias, que está absolutamente contraindicada para su uso durante el embarazo, ya que causa anomalías en las extremidades, huesos de la cara y el cráneo, corazón, sistema nervioso, urinario y reproductivo centrales, hipoplasia de las orejas.

La progestina sintética medroxiprogesterona en forma de depósito se usa para la anticoncepción. Una inyección única proporciona un efecto anticonceptivo durante 3 meses, pero más tarde, cuando la droga ya no tiene este efecto, sus rastros se encuentran en la sangre durante 9-12 meses. Las progestinas sintéticas también pertenecen a un grupo de medicamentos que están absolutamente contraindicados durante el embarazo. En caso de negarse a usar el medicamento antes del momento de un embarazo seguro, los pacientes durante 2 años deben usar otros métodos anticonceptivos.

¿Cómo afectan las drogas al feto?

Con mayor frecuencia, las anomalías del desarrollo fetal son el resultado del desarrollo inadecuado de un óvulo fertilizado debido a factores desfavorables, en particular, las drogas. En este caso, el período de influencia de este factor es de gran importancia. Aplicable a una persona distingue tres períodos:

1. hasta 3 semanas. Embarazo (período de blastogénesis). Se caracteriza por la rápida segmentación del cigoto, la formación de blastómeros y blastocistos. Debido al hecho de que en este período no hay diferenciación de los órganos y sistemas del embrión, durante mucho tiempo se creyó que en este momento el embrión es insensible a los medicamentos. Más tarde, se demostró que la acción de las drogas en las primeras etapas del embarazo, aunque no va acompañada del desarrollo de anomalías macroscópicas del desarrollo embrionario, sino que, como regla general, conduce a su muerte (efecto embrionario) y al aborto espontáneo. Dado que el efecto medicinal en tales casos se lleva a cabo incluso antes de que se establezca el embarazo, a menudo el hecho de la interrupción del embarazo pasa desapercibido para una mujer o se considera un retraso en el inicio de otra menstruación. Un detallado análisis histológico y embriológico del aborto mostró que el efecto de las drogas durante este período se caracteriza principalmente por la toxicidad general. También se ha demostrado que varias sustancias son teratógenos activos en este período (ciclofosfamida, estrógenos);
2. Las 4-9 semanas de embarazo (período de organogénesis) se consideran el momento más crítico para la inducción de defectos de nacimiento en humanos. Durante este período hay un aplastamiento intensivo de las células germinales, su migración y diferenciación en varios órganos. A los 56 días (10 semanas) de embarazo, se forman los principales órganos y sistemas, además de los órganos nerviosos, genitales y los órganos sensoriales, cuya histogénesis dura hasta 150 días. Durante este período, casi todas las drogas se transfieren de la sangre de la madre al embrión y su concentración en la sangre de la madre y el feto es casi la misma. Al mismo tiempo, las estructuras celulares fetales son más sensibles a la acción de las drogas que las células del organismo de la madre, como resultado de lo cual se puede alterar la morfogénesis normal y se pueden formar malformaciones congénitas;
3. el período fetal, al comienzo del cual ya se ha producido la diferenciación de los órganos básicos, se caracteriza por histogénesis y crecimiento fetal. Durante este período, la biotransformación de preparaciones medicinales en el sistema de la madre, la placenta y el feto ya está en marcha. La placenta formada comienza a cumplir la función de barrera y, por lo tanto, la concentración de la droga en el feto suele ser menor que en el cuerpo de la madre. El efecto negativo de las drogas durante este período generalmente no causa anomalías macroscópicas estructurales o específicas del desarrollo y se caracteriza por una desaceleración del crecimiento fetal. Al mismo tiempo, se conserva su posible impacto en el desarrollo del sistema nervioso, la audición, la visión, el sistema sexual, especialmente la mujer, y también los sistemas metabólicos y funcionales que se forman en el feto. Por lo tanto, la atrofia de los nervios ópticos, la sordera, la hidrocefalia y el retraso mental se observan en recién nacidos cuyas madres usaron warfarina derivada de la cumarina en los II y hasta III trimestres del embarazo. En el mismo período, se forma el fenómeno de teratogénesis "conductual" descrito anteriormente, que obviamente está relacionado con la violación de los procesos de diferenciación fina de los procesos metabólicos en los tejidos cerebrales y las conexiones neuronales funcionales bajo la influencia de las hormonas esteroides sexuales.

Además exposición término esencial tener teratogénesis dosis de medicamento, sensibilidad de las especies a la acción de los fármacos y la sensibilidad del individuo genéticamente determinista a la acción de un fármaco particular. Así, talidomidovaya tragedia ocurrió en gran parte debido a la acción del fármaco se estudió en un experimento en ratas, hamsters y perros, que se encontraron en el futuro, a diferencia de lo humano no es sensible a la acción de la talidomida. Al mismo tiempo, el fruto del ratón demostró ser sensible a la acción del ácido acetilsalicílico y altamente sensible a los glucocorticosteroides. Este último cuando se aplica en las primeras etapas del embarazo en los humanos conduce a la división del paladar en no más del 1% de los casos. Es importante evaluar el grado de riesgo de uso durante el embarazo de ciertas clases de medicamentos. De acuerdo con la calidad de las recomendaciones para el control de la Oficina de Alimentos y Medicamentos, fondos de Estados Unidos (FDA), todos los medicamentos, en función del grado de riesgo y el nivel de efectos adversos, especialmente teratogénicos sobre el feto, divididos en cinco grupos.

1. Categoría X - preparaciones, cuyo efecto teratogénico se demuestra en el experimento y la clínica. El riesgo de su uso durante el embarazo excede los posibles beneficios, en relación con los cuales están categóricamente contraindicados para las mujeres embarazadas.
2. Categoría D - preparaciones, teratogénicos u otros efectos adversos sobre el feto. Su uso durante el embarazo es arriesgado, pero es más bajo que el beneficio esperado.
3. Categoría C: preparaciones cuyo efecto teratógeno o embriotóxico se establece en el experimento, pero no se han realizado ensayos clínicos. El uso de la aplicación excede el riesgo.
4. Categoría B: preparaciones cuyo efecto teratogénico no se detectó en el experimento, y no se encontró efecto embriotóxico en niños cuyas madres usaron este medicamento.
5. Categoría A: no se detectaron efectos adversos del medicamento en el feto en el experimento y en ensayos clínicos controlados.

Medicamentos que están absolutamente contraindicados durante el embarazo (categoría X)

Medicamentos	Efectos en el feto
Aminoothulin	Múltiples anomalías, retraso posnatal del desarrollo fetal, anomalías de la parte facial del cráneo, muerte del feto
Androgeny	Masculinización del feto femenino, acortamiento de las extremidades, anomalías traqueales, esófago, defectos del sistema cardiovascular
Dietilestilbestrol	Adenocarcinoma de la vagina, patología del cuello uterino, patología del pene y testículos
Estreptomicina	Sordera
Diéulfiram	Abortos espontáneos, escisión de las extremidades, pie zambo
Ergotamina	Abortos espontáneos, síntomas de irritación del sistema nervioso central
Estrógenos	Defectos cardíacos congénitos, feminización del feto masculino, anomalías vasculares
Anestésicos por inhalación	Abortos espontáneos, malformaciones
Yoduros, yodo 131	Bocio, hipotiroidismo, cretinismo
Quinina	Retraso mental, ototoxicidad, glaucoma congénito, anomalías de los sistemas urinario y reproductivo, muerte del feto
Talidomida	Defectos de las extremidades, anomalías del corazón, riñones y tracto digestivo
Trimethadione	Cara Característica (cejas en forma de Y, epikant, subdesarrollo y baja posición de las orejas, dientes dispersos, paladar hendido, ojos bajos-set), anomalías cardíacas, esófago, la tráquea, el retraso mental
Retinoides sintéticos (isotretinoína, etretinato)	Anomalías de las extremidades, parte facial del cráneo, defectos cardíacos, sistema nervioso central (hidrocefalia, sordera), sistemas urinario y reproductivo, subdesarrollo de las aurículas. Retraso mental (> 50%)
Raloxifeno	Violaciones del desarrollo del sistema reproductivo
Progestinas (19-esteroides)	Masculinización del feto femenino, aumento del clítoris, fusión lumbosacra

Medicamentos, cuyo uso durante el embarazo se asocia con un alto riesgo (Categoría B)

Medicamentos	Consecuencias para el feto de un recién nacido
Los antibióticos Tetratsiklinы (doxiciclina, demeklopiklin, minociclina) Aminoglikozidы (amikacina, kanamicina, neomicina, netilmicina, tobramicina) Ftorhinolonы cloranfenicol (levomitsetin)	Seguro para las primeras 18 semanas de embarazo. En una causa dientes diskoloratsiyu momento posterior (color marrón), hipoplasia del esmalte dental, displasia ósea sordera congénita, efecto nefrotóxico Actuando sobre el cartílago (hondrotoksichnost) agranulocitosis, anemia aplásica, síndrome gris neonatal
Nitrofurintoin	Hemólisis, color amarillo de los dientes, hiperbilirrubinemia en el período neonatal
Medicamentos antivirales Ganciclovir Ribavirina Zalcitabina	En el experimento, tiene un efecto teratógeno y embriotóxico, tiene un efecto teratogénico y / o embrionario en casi todas las especies animales. Se describe un efecto teratogénico en dos especies de animales.
Antimicótico significa griseofulvina fluconazol	Artropatía Una sola dosis de 150 mg no produce un efecto negativo en el curso del embarazo. La ingesta regular de 400-800 mg / día causa malformaciones intrauterinas
Productos antiparasitarios Albendazol	En un experimento con algunas especies de animales, se registró el efecto teratogénico
Antidepresivos Inhibidores de la MAO tricíclico con carbonato de litio	Los defectos congénitos del corazón (1: 150), lo más a menudo la anomalía de Ebstein, arritmia cardíaca, bocio, depresión del SNC, hipotensión, cianosis neonatal Trastornos del sistema respiratorio, taquicardia, retención urinaria, síndrome de dificultad del recién nacido más lento desarrollo del feto y el recién nacido, alteración del comportamiento reacciones
Derivados de cumarina	Embriopatía por warfarina (cumarínica) en forma de hipoplasia de la nariz, atresia, khon, condrodisplasia, ceguera, sordera, hidrocefalia, macrocefalia, retraso mental
Indometacina	Cierre prematuro del ductus arterioso, hipertensión pulmonar, con uso prolongado, retraso del crecimiento, alteración de la adaptación cardiopulmonar (más peligrosa en el tercer trimestre del embarazo)
Fármacos anticonvulsivos Fenitoína (difenina) Ácido valproico Fenobarbital	Síndrome de hidantoína fetal (extendida plana y bajo situado taladro, nariz corta, ptosis, hipertelorismo, hipoplasia de la mandíbula superior, una gran boca, los labios que sobresalen, labio leporino y así sucesivamente.) La espina bífida, paladar hendido, a menudo anomalías más leves - hemangioma, hernia inguinal, rectos discrepancia, telangiectasias, hipertelorismo, la deformación de los oídos, de desarrollo lento. Depresión del SNC, pérdida de audición, anemia, temblor, síndrome de abstinencia, hipertensión
Inhibidores de ACE	Malignas, hipotroficas, contracturas de las extremidades, deformación de la parte facial del cráneo, hipoplasia pulmonar, a veces muerte prenatal (más peligrosa en la segunda mitad del embarazo)
Múltiple	Hiperemia de la mucosa nasal, hipotermia, bradicardia, depresión del sistema nervioso central, letargo
Chlorhorin	Trastornos nerviosos, audición, equilibrio, visión
Agentes antineoplásicos	Deformidades múltiples, embarazo congelado, retraso del crecimiento intrauterino del feto
Medicamentos antitiroideos (tiamazol)	Bocio, ulceración de la parte media del cuero cabelludo
Inhibidores de las hormonas pituitarias Danazol Gesterinon	En la recepción después de 8 ned, desde el momento de la concepción puede causar virilización de un feto de una mujer. Puede causar la masculinización de un feto femenino
Derivados de benzodiazepina (diazepam, hlozepid)	Depresión, somnolencia en el período neonatal (debido a una eliminación muy lenta), Rara vez: malformaciones del desarrollo que se asemejan al síndrome alcohólico fetal, malformaciones cardíacas congénitas y vasculares (no demostrado)
Vitamina D en una gran dosis	Calcificación de órganos
Penicilamina	Posibles defectos en el desarrollo del tejido conectivo: retraso en el desarrollo, patología de la piel, venas varicosas, fragilidad de los vasos venosos, hernia

En conclusión, me gustaría señalar que a pesar de los 40 años transcurridos desde la primera descripción de casos de teratogénesis drogas, el estudio de este problema es todavía en gran parte permanece en la etapa de acumulación primaria y comprensión del material, que se debe a varias razones. Sólo una parte relativamente pequeña lista de los medicamentos se utilizan sistemáticamente, y no puede siempre ser cancelada en el paciente debido al embarazo (protivoepileticheskie, TB, tranquilizantes para enfermedades mentales, agentes hipoglucemiantes orales en la diabetes, anticoagulantes después de válvulas cardíacas protésicas, etc.). Es el efecto secundario sobre el feto de tales drogas lo que se ha estudiado más completamente. Anualmente en la práctica médica en marcha una serie de nuevos fármacos, a menudo con fundamentalmente nueva estructura química, y aunque, en conformidad con las normas internacionales investigado sus posibles efectos teratogénicos, hay diferencias entre especies, que no permiten en la etapa de los estudios preclínicos o ensayos clínicos para evaluar plenamente la seguridad del fármaco en el plan para tener un efecto teratogénico. Estos datos se pueden obtener solamente con caro fármaco-análisis multicéntrico de estudios epidemiológicos con el uso de una gran variedad de pacientes medicamentos. Considerables dificultades están representados estimar los efectos a largo plazo del uso de drogas durante el embarazo, especialmente cuando se trata de su posible impacto en el estado mental o reacciones de comportamiento de la persona, ya que sus características no sólo puede ser una consecuencia del consumo de drogas, sino también determinados factores determinados genéticamente, las condiciones sociales y la educación de la persona, así como otras acciones adversas (incluyendo productos químicos) factores, el registro de determinados anomalías fetales ¿Tiene el niño después de usar el medicamento embarazada, es difícil diferenciar si este es el resultado de un fármaco o una consecuencia de los efectos sobre el feto patógeno que causó la necesidad de la droga.

La consideración por parte de los médicos de diversas especialidades en sus actividades cotidianas ya acumuladas a la fecha, permitirá optimizar la farmacoterapia de las enfermedades tanto antes como durante el embarazo y evitar el riesgo de efectos secundarios de los medicamentos en el feto.