Efectos de la medicación en el feto

Evaluar el posible efecto negativo de los fármacos en el feto es uno de los problemas más complejos a la hora de abordar la farmacoterapia segura, tanto antes como durante el embarazo. Según datos publicados, actualmente entre el 10% y el 18% de los niños que nacen presentan algún tipo de anomalía del desarrollo. En dos tercios de los casos de anomalías congénitas, por lo general, no se puede determinar el factor etiológico que las causó. Se cree que se trata de efectos combinados (incluidos los medicamentos) y, especialmente, trastornos genéticos y otros defectos del aparato hereditario. Sin embargo, en al menos el 5% de las anomalías, se ha establecido una relación causal directa con el uso de fármacos durante el embarazo.

[ 1 ]

Historia del estudio de los efectos de los fármacos en el feto.

A principios de la década de 1960, cuando nacieron casi 10.000 niños con focomelia en Europa, se demostró la relación entre esta malformación del desarrollo y el uso del tranquilizante talidomida durante el embarazo, es decir, se estableció la teratogénesis del fármaco. Cabe destacar que los estudios preclínicos de este fármaco, realizados en varias especies de roedores, no revelaron ningún efecto teratogénico. En este sentido, actualmente, la mayoría de los desarrolladores de nuevos fármacos, ante la ausencia de efectos embriotóxicos, embrionarios y teratogénicos de la sustancia en el experimento, prefieren no recomendar su uso durante el embarazo hasta que se confirme su completa seguridad tras realizar un análisis estadístico de su uso en mujeres embarazadas.

A finales de la década de 1960, se estableció la teratogénesis inducida por fármacos, que tenía una naturaleza diferente. Se determinó que muchos casos de cáncer vaginal de células escamosas en la pubertad y la adolescencia se registraron en niñas cuyas madres tomaron dietilestilbestrol durante el embarazo, un fármaco sintético de estructura no esteroidea con un pronunciado efecto similar al estrógeno. Posteriormente, se descubrió que, además de los tumores, estas niñas presentaban con mayor frecuencia diversas anomalías en el desarrollo de los genitales (útero en forma de silla de montar o en forma de T, hipoplasia uterina, estenosis cervical), y que en los fetos varones el fármaco provocó el desarrollo de quistes en el epidídimo, su hipoplasia y criptorquidia en el período posnatal. En otras palabras, se demostró que los efectos secundarios del consumo de fármacos durante el embarazo pueden registrarse no solo en el feto y el recién nacido, sino también desarrollarse después de un período de tiempo bastante prolongado.

A finales de los 80 y principios de los 90, durante un estudio experimental sobre los efectos de diversos fármacos hormonales (inicialmente progestinas sintéticas y posteriormente algunos glucocorticoides) prescritos a embarazadas en el feto, se estableció la denominada teratogénesis conductual. Su esencia radica en que hasta la semana 13-14 de gestación no existen diferencias sexuales en la estructura, los indicadores metabólicos y fisiológicos del cerebro fetal. Solo después de este período comienzan a aparecer los rasgos característicos de hombres y mujeres, que posteriormente determinan las diferencias entre ellos en cuanto a comportamiento, agresividad, ciclicidad (en mujeres) o aciclicidad (en hombres) en la producción de hormonas sexuales, lo cual está obviamente asociado con la inclusión secuencial de mecanismos hereditarios que determinan la diferenciación sexual, incluida la psicológica, del organismo masculino o femenino que se forma posteriormente.

Así, si al principio la teratogénesis inducida por fármacos se entendía de forma literal (teratos - fenómeno, génesis - desarrollo) y se asociaba a la capacidad de los fármacos utilizados durante el embarazo de provocar grandes anomalías anatómicas del desarrollo, en los últimos años, con la acumulación de material fáctico, el significado del término se ha ampliado significativamente y actualmente los teratógenos son sustancias cuyo uso antes o durante el embarazo provoca el desarrollo de trastornos estructurales, disfunciones metabólicas o fisiológicas, cambios en las reacciones psicológicas o conductuales en un recién nacido en el momento del nacimiento o en el período posnatal.

En algunos casos, la teratogénesis puede deberse a mutaciones en las células germinales de los progenitores. En otras palabras, el efecto teratogénico en este caso es indirecto (mediante mutaciones) y retardado (el efecto en el organismo de los progenitores se produce mucho antes del embarazo). En estos casos, el óvulo fecundado puede ser defectuoso, lo que automáticamente conduce a la imposibilidad de su fecundación o a su desarrollo anormal tras la fecundación, lo que, a su vez, puede provocar la interrupción espontánea del desarrollo embrionario o la formación de ciertas anomalías en el feto. Un ejemplo es el uso de metotrexato en mujeres para el tratamiento conservador del embarazo ectópico. Al igual que otros citostáticos, el fármaco suprime la mitosis e inhibe el crecimiento de células en proliferación activa, incluidas las germinales. El embarazo en estas mujeres conlleva un alto riesgo de anomalías del desarrollo fetal. Debido a la farmacodinamia de los agentes antitumorales, tras su uso en mujeres en edad reproductiva, existe el riesgo de dar a luz a un niño con anomalías del desarrollo, lo cual debe tenerse en cuenta al planificar el embarazo en estas pacientes. Después del tratamiento antineoplásico, las mujeres en edad fértil deben ser clasificadas como un grupo de riesgo para desarrollar anomalías del desarrollo fetal, lo que posteriormente requiere diagnóstico prenatal, desde las primeras etapas del embarazo.

Los fármacos de acción prolongada también presentan cierto peligro, ya que, al administrarse a una mujer no embarazada, permanecen en la sangre durante mucho tiempo y pueden tener un efecto negativo en el feto si el embarazo se produce durante este período. Por ejemplo, el etretinato, uno de los metabolitos de la acitretina, un análogo sintético del ácido retinoico, ampliamente utilizado en los últimos años para tratar la psoriasis y la ictiosis congénita, tiene una vida media de 120 días y presenta un efecto teratogénico experimental. Al igual que otros retinoides sintéticos, pertenece a la clase de sustancias cuyo uso está absolutamente contraindicado durante el embarazo, ya que causa anomalías en el desarrollo de las extremidades, los huesos faciales y craneales, el corazón, el sistema nervioso central, los sistemas urinario y reproductivo, y un desarrollo insuficiente de las aurículas.

La progestina sintética medroxiprogesterona en forma de depósito se utiliza como anticonceptivo. Una sola inyección proporciona un efecto anticonceptivo durante 3 meses, pero posteriormente, cuando el fármaco ya no tiene dicho efecto, se detectan trazas en la sangre durante 9 a 12 meses. Las progestinas sintéticas también pertenecen a un grupo de fármacos que están absolutamente contraindicados durante el embarazo. En caso de rechazo del medicamento antes de un embarazo seguro, las pacientes deben utilizar otros métodos anticonceptivos durante 2 años.

¿Cómo afectan los medicamentos al feto?

Con mayor frecuencia, las anomalías del desarrollo fetal son resultado del desarrollo anormal del óvulo fecundado debido al efecto de factores desfavorables, en particular medicamentos. El período de influencia de este factor es fundamental. Se distinguen tres períodos en relación con los seres humanos:

1. Hasta las 3 semanas de embarazo (período de blastogénesis). Se caracteriza por la rápida segmentación del cigoto y la formación de blastómeros y blastocisto. Debido a que durante este período no se produce diferenciación de los órganos y sistemas individuales del embrión, durante mucho tiempo se creyó que en esta etapa el embrión era insensible a los fármacos. Posteriormente, se demostró que el efecto de los fármacos en las primeras etapas del embarazo, si bien no se acompaña del desarrollo de anomalías macroscópicas en el desarrollo del embrión, suele provocar su muerte (efecto embrioletario) y aborto espontáneo. Dado que el efecto de los fármacos en estos casos se produce incluso antes de que se confirme el embarazo, la interrupción del embarazo a menudo pasa desapercibida para la mujer o se considera un retraso en la menstruación. Un análisis histológico y embriológico detallado del material abortivo mostró que el efecto de los fármacos en este período se caracteriza principalmente por un efecto tóxico general. También se ha demostrado que una serie de sustancias son teratógenos activos en este período (ciclofosfamida, estrógenos);
2. Las semanas 4 a 9 del embarazo (el período de organogénesis) se consideran el período más crítico para la inducción de defectos congénitos en humanos. Durante este período, hay una división intensiva de las células germinales, su migración y diferenciación en varios órganos. Para el día 56 (10 semanas) del embarazo, se forman los principales órganos y sistemas, excepto los órganos nerviosos, genitales y sensoriales, cuya histogénesis continúa hasta los 150 días. Durante este período, casi todos los fármacos se transfieren de la sangre de la madre al embrión y su concentración en la sangre de la madre y el feto es casi la misma. Al mismo tiempo, las estructuras celulares del feto son más sensibles a la acción de los fármacos que las células del cuerpo de la madre, como resultado de lo cual se puede alterar la morfogénesis normal y pueden formarse malformaciones congénitas;
3. El período fetal, al comienzo del cual ya se ha producido la diferenciación de los órganos principales, se caracteriza por la histogénesis y el crecimiento fetal. Durante este período, ya se produce la biotransformación de fármacos en el sistema madre-placenta-feto. La placenta formada comienza a desempeñar una función de barrera, por lo que la concentración del fármaco en el feto suele ser menor que en el organismo materno. El efecto negativo de los fármacos durante este período no suele causar anomalías estructurales o específicas del desarrollo, y se caracteriza por una ralentización del crecimiento fetal. Al mismo tiempo, se mantiene su posible impacto en el desarrollo del sistema nervioso, los órganos auditivos, la visión, el sistema reproductivo (especialmente en la mujer), así como en los sistemas metabólicos y funcionales que se forman en el feto. Así, se observa atrofia del nervio óptico, sordera, hidrocefalia y retraso mental en recién nacidos cuyas madres utilizaron warfarina, un derivado cumarínico, durante el segundo e incluso el tercer trimestre del embarazo. Durante este mismo período, se forma el fenómeno de la teratogénesis “conductual” descrito anteriormente, que obviamente está asociado con la interrupción de los procesos de diferenciación fina de los procesos metabólicos en los tejidos del cerebro y las conexiones funcionales de las neuronas bajo la influencia de las hormonas esteroides sexuales.

Además de la duración de la acción, la dosis del fármaco, la sensibilidad específica de la especie y la sensibilidad hereditaria de cada individuo a la acción de un fármaco en particular son de gran importancia para la teratogénesis. Por lo tanto, la tragedia de la talidomida se debió en gran medida a que su efecto se estudió experimentalmente en ratas, hámsteres y perros, quienes, como se demostró posteriormente, a diferencia de los humanos, no son sensibles a la acción de la talidomida. Al mismo tiempo, los fetos de ratón resultaron ser sensibles a la acción del ácido acetilsalicílico y altamente sensibles a los glucocorticosteroides. Estos últimos, cuando se usan al inicio del embarazo en humanos, causan paladar hendido en no más del 1% de los casos. Es importante evaluar el grado de riesgo del uso de ciertas clases de fármacos durante el embarazo. Según las recomendaciones de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), todos los fármacos se dividen en cinco grupos según el grado de riesgo y el nivel de efectos adversos, principalmente teratogénicos, en el feto.

1. Categoría X: medicamentos cuyo efecto teratogénico ha sido demostrado experimental y clínicamente. El riesgo de su uso durante el embarazo supera el posible beneficio, por lo que están estrictamente contraindicados en mujeres embarazadas.
2. Categoría D: medicamentos con efectos teratogénicos u otros efectos adversos en el feto comprobados. Su uso durante el embarazo conlleva riesgos, pero estos son inferiores al beneficio esperado.
3. Categoría C: medicamentos cuyos efectos teratogénicos o embriotóxicos se han establecido experimentalmente, pero no se han realizado ensayos clínicos. Los beneficios de su uso superan los riesgos.
4. Categoría B - Medicamentos cuyo efecto teratogénico no se ha detectado en experimentos y cuyo efecto embriotóxico no se ha detectado en niños cuyas madres utilizaron este medicamento.
5. Categoría A: Los ensayos clínicos experimentales y controlados no han revelado ningún efecto negativo del medicamento en el feto.

Medicamentos absolutamente contraindicados durante el embarazo (categoría X)

Medicamentos	Consecuencias para el feto
Aminopterina	Anomalías múltiples, retraso del crecimiento posnatal, anomalías faciales, muerte fetal.
Andrógenos	Masculinización del feto femenino, acortamiento de las extremidades, anomalías de la tráquea, del esófago, defectos del sistema cardiovascular.
Dietilestilbestrol	Adenocarcinoma vaginal, patología cervical, patología peneana y testicular
Estreptomicina	Sordera
Diulfiram	Abortos espontáneos, fisura en las extremidades, pie zambo
Ergotamina	Abortos espontáneos, síntomas de irritación del SNC
Estrógenos	Defectos cardíacos congénitos, feminización del feto masculino, anomalías vasculares
Anestésicos inhalatorios	Abortos espontáneos, malformaciones
Yoduros, yodo 131	Bocio, hipotiroidismo, cretinismo
Quinina	Retraso mental, ototoxicidad, glaucoma congénito, anomalías del sistema urinario y reproductivo, muerte fetal.
Talidomida	Defectos de las extremidades, anomalías cardíacas, renales y del tracto gastrointestinal
Trimetadiona	Rostro característico (cejas en forma de Y, epicanto, orejas poco desarrolladas y de implantación baja, dientes escasos, paladar hendido, ojos de implantación baja), anomalías del corazón, esófago, tráquea, retraso mental.
Retinoides sintéticos (isotretinoína, etretinato)	Anomalías en las extremidades, la parte facial del cráneo, cardiopatías, sistema nervioso central (hidrocefalia, sordera), sistemas urinario y reproductivo, subdesarrollo de las aurículas. Retraso mental (>50%).
Raloxifeno	Trastornos del desarrollo del sistema reproductivo
Progestinas (19-noresteroides)	Masculinización del feto femenino, agrandamiento del clítoris, fusión lumbosacra

Medicamentos asociados a alto riesgo durante el embarazo (categoría B)

Medicamentos	Consecuencias para el feto y el recién nacido
Antibióticos Tetraciclinas (doxiciclina, demeclopiclina, minociclina) Aminoglucósidos (amikacina, kanamicina, neomicina, netilmicina, tobramicina) Fluoroquinolonas Cloranfenicol (cloranfenicol)	Es seguro durante las primeras 18 semanas de embarazo. En etapas posteriores, causa decoloración dental (coloración marrón), hipoplasia del esmalte dental y retraso del crecimiento óseo. Sordera congénita y efecto nefrotóxico. Afecta el tejido cartilaginoso (condrotoxicidad). Agranulocitosis, anemia aplásica y síndrome de Gray en el período neonatal.
Nitrofurintoína	Hemólisis, coloración amarillenta de los dientes, hiperbilirrubinemia en el período neonatal.
Agentes antivirales Ganciclovir Ribavirina Zalcitabina	Experimentalmente, presenta efectos teratogénicos y embriotóxicos. Presenta efectos teratogénicos y/o embrioletales en casi todas las especies animales. Se ha descrito un efecto teratogénico en dos especies animales.
Agentes antifúngicos Griseofulvina Fluconazol	Artropatías. Una dosis única de 150 mg no tiene efectos negativos en el curso del embarazo. La ingesta regular de 400-800 mg/día causa malformaciones intrauterinas.
Medicamentos antiparasitarios Albendazol	En experimentos con algunas especies animales se registró un efecto teratogénico.
Antidepresivos Carbonato de litio Inhibidores de la MAO tricíclicos	Defectos cardíacos congénitos (1:150), especialmente anomalía de Ebstein, arritmias cardíacas, bocio, depresión del SNC, hipotensión arterial, cianosis neonatal Trastornos respiratorios, taquicardia, retención urinaria, síndrome de distrés neonatal Retraso en el desarrollo fetal y neonatal, trastornos del comportamiento
Derivados de la cumarina	Embriopatía por warfarina (cumarina) en forma de hipoplasia nasal, atresia de coanas, condrodisplasia, ceguera, sordera, hidrocefalia, macrocefalia y retraso mental.
Indometacina	Cierre prematuro del conducto arterioso, hipertensión pulmonar, con el uso prolongado: retraso del crecimiento, alteración de la adaptación cardiopulmonar (más peligroso en el tercer trimestre del embarazo).
Anticonvulsivos Fenitoína (difenina) Ácido valproico Fenobarbital	Síndrome fetal por hidantoína (puente nasal ensanchado, plano y bajo, nariz corta, ptosis, hipertelorismo, hipoplasia maxilar, boca grande, labios prominentes, labio superior hendido, etc.). Espina bífida, paladar hendido, a menudo con anomalías menores adicionales: hemangiomas, hernia inguinal, divergencia de los músculos rectos abdominales, telangiectasias, hipertelorismo, deformación de las aurículas, retraso del desarrollo. Depresión del sistema nervioso central (SNC), pérdida auditiva, anemia, temblor, síndrome de abstinencia, hipertensión arterial.
inhibidores de la ECA	Oligohidramnios, hipotrofia, contracturas de las extremidades, deformación de la parte facial del cráneo, hipoplasia de los pulmones, a veces muerte prenatal (más peligrosa en la segunda mitad del embarazo)
Reserpina	Hiperemia de la mucosa nasal, hipotermia, bradicardia, depresión del SNC, letargo.
Cloroquina	Trastornos nerviosos, auditivos, del equilibrio y de la visión.
Agentes antitumorales	Deformidades múltiples, embarazo congelado, retraso del crecimiento intrauterino del feto.
Medicamentos antitiroideos (tiamazol)	Bocio, ulceración de la parte media del cuero cabelludo.
Inhibidores de la hormona pituitaria Danazol Gesterinona	Si se toma después de las ocho semanas de gestación, puede causar virilización del feto femenino. Puede causar masculinización del feto femenino.
Derivados de las benzodiazepinas (diazepam, clozepida)	Depresión, somnolencia en el período neonatal (debido a una eliminación muy lenta), raramente malformaciones similares al síndrome de alcoholismo fetal, defectos congénitos cardíacos y vasculares (no comprobados).
Vitamina D en dosis altas	Calcificación de órganos
Penicilamina	Son posibles defectos del desarrollo del tejido conectivo: retraso del desarrollo, patología de la piel, venas varicosas, fragilidad venosa, hernias.

En conclusión, cabe destacar que, a pesar de los 40 años transcurridos desde la primera descripción de casos de teratogénesis inducida por fármacos, el estudio de este problema aún se encuentra en gran medida en la fase de acumulación y comprensión primaria del material, debido a diversas razones. Solo una lista relativamente pequeña de fármacos se utiliza sistemáticamente y no siempre se puede suspender en una paciente embarazada (antiepilépticos, antituberculosos, tranquilizantes para enfermedades mentales, hipoglucemiantes orales para la diabetes, anticoagulantes tras el reemplazo valvular cardíaco, etc.). Los efectos secundarios de estos fármacos en el feto son los que se han estudiado con mayor profundidad. Cada año se introducen en la práctica médica nuevos fármacos, a menudo con una estructura química fundamentalmente nueva, y aunque su posible efecto teratogénico se estudia de acuerdo con las normas internacionales, existen diferencias entre especies que impiden una evaluación completa de la seguridad del fármaco en cuanto a su efecto teratogénico en la fase de estudios preclínicos o ensayos clínicos. Estos datos solo pueden obtenerse mediante estudios farmacoepidemiológicos multicéntricos y costosos que analicen el uso de un fármaco específico en un gran número de pacientes. La evaluación de los efectos a largo plazo del consumo de fármacos durante el embarazo presenta importantes dificultades, especialmente en lo que respecta a su posible impacto en el estado mental o las reacciones conductuales de la persona, ya que sus características pueden no solo ser consecuencia del consumo, sino también estar determinadas por factores hereditarios, las condiciones sociales y la crianza, así como por el efecto de otros factores desfavorables (incluidos los químicos). Al registrar ciertas anomalías en el desarrollo del feto o del niño tras el consumo de un fármaco por parte de una mujer embarazada, es difícil diferenciar si se deben al fármaco o al efecto sobre el feto de un factor patógeno que obligó a su uso.

Tener en cuenta los hechos ya acumulados por los médicos de diversas especialidades en su actividad diaria permitirá optimizar la terapia medicamentosa de las enfermedades tanto antes como durante el embarazo y evitar el riesgo de efectos secundarios de los medicamentos en el feto.