Estudios inmunológicos en el aborto espontáneo del embarazo

Indicaciones para examen inmunológico: aborto habitual de génesis desconocida; antecedentes de anembrionía; embarazo previo con retraso del crecimiento intrauterino; muerte fetal intrauterina en cualquier etapa del embarazo; enfermedades y afecciones autoinmunes; antecedentes de trombosis arterial y venosa; trombocitopenia; fracaso de la fertilización in vitro (FIV).

El tratamiento con antibióticos y algunos procedimientos fisioterapéuticos provocan una disminución de la inmunidad celular y humoral. El tiempo de recuperación de los indicadores inmunitarios a su nivel inicial varía de 3 a 6 meses, por lo que es necesario realizar estudios inmunológicos antes de iniciar el tratamiento.

Si todos los parámetros inmunitarios están reducidos, el tratamiento con agentes antibacterianos debe combinarse con agentes inmunomoduladores. El embarazo solo se puede recomendar después de que se restablezcan los parámetros inmunitarios celular y humoral, ya que una respuesta inmunitaria adecuada es necesaria para el desarrollo normal del embarazo.

Pruebas de examen inmunológico para pacientes con aborto recurrente.

• Inmunofenotipificación

La inmunofenotipificación de subpoblaciones de linfocitos de sangre periférica nos permite identificar desviaciones de la norma y, en particular, evaluar el nivel de células activadas que son responsables de la producción de citocinas proinflamatorias y autoanticuerpos.

• Determinación de anticuerpos.

Hay 5 clases de anticuerpos:

1. IgM: son las primeras en aparecer en respuesta a la estimulación antigénica y son eficaces para unirse y aglutinar microorganismos (antígenos). Tienen una molécula más grande que otras inmunoglobulinas y no penetran la placenta hasta el feto.
2. Los anticuerpos IgG aparecen después de los IgM durante una respuesta inmune, penetran en los espacios extravasculares y pasan a través de la placenta hasta el feto.
3. IgA: los principales anticuerpos presentes en las secreciones intestinales, pulmonares y urinarias. Su función principal es impedir la penetración de antígenos desde la superficie a los tejidos.
4. IgE - normalmente constituye menos de 1/10.000 de todas las inmunoglobulinas séricas, pero en caso de alergia su contenido aumenta muchas veces, más de 30 veces, y el contenido de IgE específica más de 100 veces.
5. IgD - actúa en la superficie de las células B, realizando una función reguladora.

La determinación de inmunoglobulinas de tres clases principales (A, M, G) es necesaria para evaluar el estado inmunitario. Se observa un aumento en el nivel de IgM durante una primoinfección o durante una exacerbación de una infección viral persistente. Un nivel bajo de IgA es la razón para rechazar el uso de inmunoglobulinas durante el tratamiento, debido a la posibilidad de complicaciones anafilácticas. La determinación de anticuerpos específicos contra infecciones virales y parasitarias es de suma importancia en la práctica obstétrica.

La presencia de inmunoglobulinas IgG específicas para el virus del herpes simple, citomegalovirus y toxoplasma significa que el paciente ha enfrentado estos antígenos en el pasado y tiene inmunidad, y cuando la infección por el virus del herpes simple y/o citomegalovirus se activa, el feto no sufrirá severamente, y si hay anticuerpos IgG para toxoplasma, el feto no sufrirá esta enfermedad en absoluto.

La presencia de IgM específica en ausencia de IgG indica una infección primaria. En presencia de anticuerpos IgM e IgG específicos, suele producirse una exacerbación de una infección viral crónica. Es posible que no se produzca exacerbación, pero sí una persistencia prolongada de anticuerpos IgM.

Se debe prestar especial atención a las pacientes que no presentan anticuerpos contra infecciones que pueden causar daños graves al feto durante el embarazo, como VHS, CMV, toxoplasmosis y rubéola. Estas pacientes se denominan seronegativas. Al entrar en contacto con un agente infeccioso, se produce la primera infección y, en consecuencia, se producen anticuerpos. Primero, aparecen anticuerpos IgM, se produce la llamada conversión y la paciente, de seronegativa a seropositiva para una infección específica. En este caso, si la infección causa malformaciones fetales, lo más frecuente es que sea necesario interrumpir el embarazo en lugar de mantenerlo, especialmente si la conversión se observó en el primer trimestre.

Por lo tanto, a la hora de determinar la portación del virus, se debe determinar simultáneamente la presencia y la clase de anticuerpos específicos.

La evaluación del estado del interferón parece ser un aspecto extremadamente importante del examen.

El interferón-γ es un grupo de proteínas producidas en respuesta a una infección viral, así como bajo la influencia de la lipopolisacarina, etc., producidas por macrófagos (IFN-α), fibroblastos (IFN-R) y linfocitos T (colaboradores Th-1) (IFN-γ). Los interferones estimulan a las células a secretar proteínas que bloquean la transcripción del ARN mensajero viral. Los interferones son más específicos de especie que otras citocinas.

Los niveles elevados de interferón sérico alteran el desarrollo normal de la placentación, lo que limita la invasión del trofoblasto y ejerce un efecto tóxico directo sobre el embrión. Se evalúan el interferón sérico, la reacción espontánea de los leucocitos al IFN, la producción leucocitaria de IFN-α durante la inducción por el virus de la enfermedad de Newcastle (VEN) y la producción de IFN alfa y beta en respuesta a inmunomoduladores para seleccionar los inductores más eficaces para cada paciente (neovir, polioxidonio, cicloferón, ridostina, lorifán, imunofan, derinat, temurit); y la producción linfocitaria de IFN-γ durante la inducción por fitohemaglutinina (PHA), convalina (ConA) y enterotoxina estafilocócica (SEA).

En casi todas las mujeres con abortos espontáneos frecuentes, especialmente en infecciones virales crónicas y trastornos autoinmunes, se observa un desequilibrio del sistema de interferón. Este desequilibrio se manifiesta por un aumento brusco del interferón sérico o una disminución drástica de la producción de todos los tipos de interferón por las células sanguíneas en respuesta a diversos inductores.

• La determinación de los niveles de citocinas proinflamatorias y reguladoras se realiza mediante inmunoensayo enzimático (Elisa) en suero sanguíneo, moco y células del canal cervical, sobrenadantes de linfocitos activados in vitro.

Actualmente se conocen más de 30 citocinas. Tradicionalmente, basándose en sus efectos biológicos, se suele distinguir:

• interleucinas - factores reguladores de los leucocitos (se han estudiado 17 de ellos);
• interferones - citocinas con actividad predominantemente antiviral;
• factores de necrosis tumoral que tienen efectos inmunorreguladores y citotóxicos directos;
• factores estimulantes de colonias - citocinas hematopoyéticas;
• quimiocinas;
• factores de crecimiento.

Las citocinas difieren en estructura, actividad biológica y origen, pero tienen una serie de características similares propias de esta clase de moléculas biorreguladoras.

El funcionamiento normal del sistema de citocinas se caracteriza por: la naturaleza individual de la formación y recepción de citocinas; el mecanismo de acción en cascada; la localización del funcionamiento; la redundancia; y la interrelación e interacción de los componentes. Normalmente, las citocinas formadas durante la respuesta inmunitaria primaria prácticamente no entran en el torrente sanguíneo y no tienen efectos sistémicos; es decir, su acción es local.

La detección de niveles elevados de citocinas en la sangre periférica siempre indica una violación del principio del funcionamiento local de la red de citocinas, que se observa en enfermedades autoinmunes inflamatorias intensas y de larga duración acompañadas de una activación generalizada de las células del sistema inmunológico.

La redundancia del sistema de citocinas se manifiesta en que cada tipo de célula del sistema inmunitario es capaz de producir varias citocinas, y cada tipo de citocina puede ser secretado por diferentes células. Además, todas las citocinas se caracterizan por su polifuncionalidad con fuertes efectos superpuestos. Por lo tanto, la manifestación de signos generales y locales de inflamación es causada por diversas citocinas: il-1, il-6, il-8, TNFα y factores estimulantes de colonias.

IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13, IL-15 y TNFα participan en la proliferación de los linfocitos T. Esta duplicación garantiza la fiabilidad de la cascada de citocinas. Bajo la influencia de antígenos específicos, los linfocitos T cooperadores se diferencian en dos subpoblaciones: Th1 y Th2, que difieren en los antígenos del complejo principal de histocompatibilidad y las citocinas producidas. Las Th1 secretan principalmente citocinas proinflamatorias, mientras que las Th2 son reguladoras, causando principalmente reacciones humorales de hematopoyesis y angiogénesis.

La naturaleza generalizada de la liberación de citocinas se manifiesta mediante diversos efectos sistémicos. Se sabe que la mortalidad en el shock séptico está determinada no tanto por el efecto de la endotoxina como por el aumento del nivel de citocinas proinflamatorias que surge en respuesta a su administración.

Los antagonistas más importantes de las citocinas proinflamatorias son las citocinas reguladoras: il-4, il-10.

Así, el sistema de citoquinas, a pesar de toda su diversidad, representa una red única e integral, cuyas alteraciones pueden conducir a una ruptura de la autorregulación, a un cambio en la dirección de la respuesta inmune, que adquiere particular importancia en las primeras etapas del desarrollo embrionario.

Por lo tanto, es fundamental que todos los parámetros de citocinas se encuentren dentro de los límites normales en vísperas del embarazo. El curso normal del embarazo depende en gran medida de la proporción de efectos inmunomoduladores e inmunosupresores en el endometrio, el trofoblasto y, posteriormente, la placenta, en cuya regulación participan directamente los componentes del sistema de citocinas.

• Estudio de autoanticuerpos.

La autoinmunidad es un reflejo de la tolerancia, lo que indica la pérdida de tolerancia por parte del organismo, es decir, la inmunidad a sus propios antígenos. Normalmente, el sistema inmunitario inhibe la autorreactividad de los linfocitos mediante mecanismos regulares. Su alteración puede provocar patología autoinmune. La literatura describe numerosas variantes del desarrollo de la autoinmunidad. Se supone que la infección viral intracelular altera la naturaleza antigénica de su célula, lo que puede provocar la aparición de anticuerpos contra ella. Es posible que los microorganismos compartan antígenos con el cuerpo humano, en cuyo caso la eliminación de todos los linfocitos B autorreactivos es insuficiente y se producen autoanticuerpos. Se asume la presencia de influencias genéticas a nivel de linfocitos B, subpoblaciones de linfocitos T, macrófagos, tejidos diana y hormonas.

Las enfermedades autoinmunes son más comunes y graves en las mujeres. En los últimos años, la atención de científicos de todo el mundo se ha centrado en los procesos autoinmunes en el cuerpo humano, especialmente en la práctica obstétrica. Se han realizado numerosas investigaciones para comprender la importancia de estos trastornos, incluyendo la patología obstétrica.

El trastorno autoinmune más importante en la práctica obstétrica es el síndrome antifosfolípido. Su incidencia en pacientes con abortos espontáneos habituales es del 27-42%.

El anticoagulante lúpico se determina mediante métodos hemostásicos. El anticoagulante lúpico es de gran importancia en la práctica obstétrica. Se cree que su detección en sangre es una manifestación cualitativa del efecto de ciertos niveles de autoanticuerpos antifosfolípidos (cardiolipina, fosfatidiletanol, fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidilinasitol, ácido fosfatidílico) sobre el estado de la hemostasia.

El grupo de riesgo para la presencia de autoanticuerpos a fosfolípidos es la siguiente categoría de pacientes cuyos antecedentes médicos incluyen: aborto habitual de génesis desconocida, muerte fetal intrauterina en el segundo y tercer trimestre del embarazo, trombosis arterial y venosa, enfermedades cerebrovasculares, trombocitopenia de génesis desconocida, reacciones falsas positivas a la sífilis, toxicosis temprana de la segunda mitad del embarazo, retraso del crecimiento intrauterino, enfermedades autoinmunes.

Los anticuerpos anticardiolipina, anticuerpos contra otros fosfolípidos, fosfoetanolamina, fosfatidilcolina, fosfatidilserina y ácido fosfatidílico se determinan mediante el inmunoensayo enzimático Elisa.

Según los investigadores, el mismo grupo de células del sistema inmunitario produce no solo anticuerpos contra los fosfolípidos, sino también otros anticuerpos: anticuerpos anti-ADN, anticuerpos antinucleares, antitiroideos y antiespermáticos. Se cree que estos anticuerpos son responsables de hasta el 22 % de los abortos espontáneos habituales de génesis inmunitaria y de aproximadamente el 50 % de los casos de infertilidad de génesis incierta y los fracasos de la FIV.

Estos anticuerpos pueden dirigirse tanto contra moléculas de ADN dobles como simples, así como contra polinucleótidos e histonas. Se detectan con mayor frecuencia en enfermedades autoinmunes, pero puede haber anticuerpos sin manifestación de una enfermedad autoinmune. Otros investigadores no comparten este punto de vista. Según sus investigaciones, estos autoanticuerpos son inespecíficos, a menudo transitorios, y no existen datos científicos que expliquen su mecanismo de acción en el aborto espontáneo habitual. Según las investigaciones, estos anticuerpos deben tenerse en cuenta, ya que pueden ser marcadores de problemas autoinmunes, y aunque aún no existe una explicación científica de su mecanismo de acción, el embarazo siempre cursa con complicaciones en forma de insuficiencia placentaria y retraso del crecimiento intrauterino.

En los últimos años, se han realizado estudios sobre la importancia de los anticuerpos antihormonales. Un conjunto de células produce anticuerpos CD19+5+. La activación de estas células provoca la aparición de autoanticuerpos contra hormonas esenciales para el desarrollo normal del embarazo: estradiol, progesterona, gonadotropina coriónica humana, hormonas tiroideas y hormona del crecimiento.

Con un exceso de CD19+5+ debido a la presencia de autoanticuerpos hormonales, se observan diversas manifestaciones clínicas de este síndrome: deficiencia de la fase lútea, respuesta inadecuada a la estimulación de la ovulación, síndrome de ovario resistente, envejecimiento prematuro de los ovarios y menopausia precoz. Cuando aparecen autoanticuerpos, la acción del CD19+5+ activado provoca trastornos precoces de la implantación, necrosis e inflamación en la decidua, alteración de la formación de fibrinoides y un depósito excesivo de fibrina. Durante la FIV, estas pacientes experimentan una división y fragmentación lenta de los embriones, un aumento lento de los niveles de gonadotropina coriónica humana durante el embarazo, daño al saco vitelino y hematomas subcoriónicos.

En nuestra clínica únicamente podemos determinar anticuerpos frente a gonadotropina coriónica humana y damos mucha importancia a este aspecto en el aborto habitual.

El mismo grupo de células produce autoanticuerpos contra neurotransmisores, como la serotonina, las endorfinas y las encefalinas. En presencia de estos anticuerpos, se observa resistencia de los ovarios a la estimulación, disminución de la circulación sanguínea en el útero, adelgazamiento del endometrio, depresión frecuente, fibromialgia, trastornos del sueño, como sudores nocturnos, ataques de pánico, etc.

Desafortunadamente, muchos métodos para detectar autoanticuerpos no están estandarizados y requieren una aclaración de su mecanismo de acción. Los profesionales deben conocer la existencia de esta línea de investigación en abortos espontáneos de origen desconocido, derivar a laboratorios y departamentos especializados y no resolver este problema recetando no-shpa y progesterona.

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