Hiperandrogenismo como la causa de aborto involuntario

Entre los trastornos hormonales que conducen al aborto espontáneo, un lugar muy grande está ocupado por el hiperandrogenismo, un trastorno patológico causado por cambios en la secreción y el metabolismo de los andrógenos. Según numerosos estudios, el 46-77% de las irregularidades menstruales, el 60-74% de la infertilidad endocrina y el 21-32% de los abortos espontáneos se deben en cierta medida al hiperandrogenismo. Una de las consecuencias graves del hiperandrogenismo es la infertilidad endocrina. Para aborto involuntario caracterizado borrados "no clásica", "inicio tardío" forma hiperandrogenismo que representan la mayor dificultad en la identificación de la fuente del exceso de los niveles de andrógenos, la evaluación de la patogénesis, el diagnóstico y la táctica.

Hiperandrogenismo de origen suprarrenal : sus formas "borradas" son, según nuestros datos, el principal factor de aborto espontáneo en el 30% de las mujeres con hiperandrogenismo. La corteza suprarrenal consta de tres zonas; zona glomerular, que produce aldosterona; una zona cortical que produce cortisol; una zona reticular que genera más andrógenos y, en menor medida, cortisol. En el proceso del metabolismo, el defecto de los sistemas enzimáticos causa una serie de trastornos en las vías de biosíntesis de las hormonas, lo que conduce a la acumulación de precursores por encima del sitio del defecto del sistema enzimático. Transmitido por herencia como un rasgo autosómico recurrente, tales defectos afectan a varias enzimas y causan su deficiencia de severidad variable, lo que causa una severidad diferente de las manifestaciones clínicas.

Los principales andrógenos producidos por las glándulas suprarrenales son DEA, DEA-C y androstenediona. Son andrógenos débiles, pero en los tejidos del cuerpo, especialmente los grasos, se convierten en andrógenos más activos: testosterona y dihidrotestosterona, etc.

Si el papel de ACTH está claramente demostrado para la síntesis de cortisol y mineralocorticoides, entonces para la síntesis de andrógenos, todavía hay algunos factores estimulantes además de la ACTH.

Dexametasona, suprime por completo la producción de cortisol no es capaz de reducir los niveles de andrógenos por debajo del 20%, pero sin embargo la secreción de andrógenos es suprimida por la dexametasona más rápido que el cortisol, y rápidamente restaurada, a pesar del hecho de que hay una reducción completa de su nivel. Se encontró que la prolactina está involucrada en la síntesis de andrógenos, pero no de cortisol y androstenediona.

El factor de crecimiento similar a la insulina, al parecer, estimula su nivel en el plasma. Circulantes hormonas esteroides se encuentran en el plasma unido a proteínas capaces - globulina de unión a corticosterona-(CBG o transcortina), globulina de unión a testosterona (TeBg) y albúmina. En forma gratuita, las hormonas son en una cantidad pequeña.

Las formas borradas no clásicas del síndrome adrenogenital comienzan a aparecer en la edad adulta y se asemejan al síndrome de los ovarios poliquísticos, pero estos estados deben diferenciarse, ya que las tácticas de manejo son diferentes.

Los andrógenos se excretan en la orina en forma de metabolitos, unidos en el grupo de los 17-cetosteroides. Por el nivel de estos metabolitos, uno puede juzgar el nivel de hiperandrogenismo, pero no sobre su origen.

La fuente suprarrenal de los andrógenos está indicada por un alto nivel de 17a-hidroxiprogesterona y dehidroepiandrosterona-sulfato en la sangre. En el diagnóstico de este trastorno, que ocurre en una forma borrada, hay una necesidad de pruebas funcionales. Si el nivel de 17a-hidroxiprogesterona está por encima de 500 ng / dl, no se realizan más pruebas, el diagnóstico es claro.

En el nivel 17 del SNP más de 200 ng / dl, pero por debajo de 500 ng / dl, se lleva a cabo una muestra con ACTH (0.25 ml de ACTH (depósito de sinacteno) IV, en una hora - control). Si el nivel de 17a-hidroxiprogesterona aumenta en más de 1000 ng / dl, y según algunos datos en un 236-392%, se puede determinar el diagnóstico de la forma no clásica del síndrome adrenogenital.

El síndrome adrenogenital es una enfermedad autosómica recesiva y se hereda a través de genes de 21-hidroxilasa ubicados en el brazo corto del cromosoma 6 en la zona HLA (complejo de histocompatibilidad principal). En la actualidad, el gen 21 de hidroxilasa se designa con el término CUR21 y su homogeneidad es el pseudogen de CUR21P.

La estrecha conexión entre los genes de 21-hidroxilasa y el sistema HLA (B14.B35) permite identificar posibles portadores de genes activos de esta patología en familias de riesgo.

Se sugiere que el locus de las variantes alélicas de la deficiencia de 21-hidroxilasa determina un grado diferente de deficiencia, que conduce a formas fenotípicamente diferentes (clásicas, ocultas o borradas) de esta enfermedad.

Cuando el frente 11 beta-hidroxilasa - la enzima responsable de la conversión de 11-desoxicortisol a cortisol y corticosterona en deoksikortikosterona - reducción de la producción de cortisol y el aumento de nivel de ACTH compensatoria y aumenta la producción y desoxicortisol deoksikortikosterona, la DHEA y la androstenediona.

La enfermedad puede ocurrir en la edad fértil con borrado de sus manifestaciones y se caracteriza por hirsutismo, irregularidades menstruales. En la forma clásica, la enfermedad se caracteriza por un inicio muy temprano, a veces desde el momento del nacimiento (forma de sordina del síndrome adrenogenital), virilización pronunciada, hipertensión y a menudo se acompaña de miopatía, retinopatía. El gen de la 11-hidroxilasa se encuentra en el brazo largo del cromosoma 8 y no se ha detectado ninguna conexión con el sistema HLA.

Todos los pacientes aumentaron el contenido de andrógenos y deoxicortisol en el plasma, especialmente después de la estimulación en una muestra con ACTH.

La deficiencia de 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa es bastante rara, pero esta enzima participa en el metabolismo tanto de las glándulas suprarrenales como de los ovarios y es responsable de la síntesis de la progesterona a partir de la pregnenolona. En el caso de una deficiencia de esta enzima, la producción de cortisol se interrumpe y el exceso de pregnenolona se convierte en dehidroepiandrosterona.

En el defecto parcial de este sistema en mujeres adultas puede tener un ligero hirsutismo (DEA y DEA-C andrógenos débiles), pero hay irregularidades en el ciclo menstrual, que recuerdan a los trastornos en el síndrome de ovarios poliquísticos.

Esta forma de síndrome adrenogenital se observa principalmente en tumores suprarrenales. Con mayor frecuencia, el tumor afecta una glándula suprarrenal, por lo tanto, la producción de cortisol y ACTH se mantiene en equilibrio.

En el caso de reticularis hiperplasia zona de la formación de corteza o tumor adrenal en ella, lo que conduce a la atrofia de las otras capas de la glándula adrenal, síndrome adrenogenital puede estar asociada con la enfermedad de Addison - insuficiencia adrenocortical primaria. Con la hiperplasia de las zonas reticular y fascicular, se desarrollan el síndrome adrenogenital y el síndrome de Cushing.

Sin embargo, tales enfermedades graves por aborto espontáneo no son características.

El mecanismo de aborto de las formas borrada al síndrome adrenogenital causada por violación de metabolismo de las hormonas, la presencia de anovulación defectuoso y segunda fases del ciclo menstrual, que es una manifestación clínica de un síndrome adrenogenital forma borrado. Con la forma clásica de la enfermedad, se observa amenorrea e infertilidad.

Los pacientes con pérdida recurrente del embarazo con forma hiperandrogenismo adrenal observaron niveles elevados de 17-OP, 17KS y DEA, lo que indica una violación de la esteroidogénesis por tipo más tarde síndrome adrenogenital con la deficiencia de 21-hidroxilasa. Después de la muestra con dexametasona mostró una disminución significativa (respectivamente 80,9%, 92%, 75,8% y 90%) 17KS niveles de DEA, el 17-OD y cortisol. Aumento insuficiente (a 236 hasta 392%) cortisol, DHEA, 17-OP después de la prueba con ACTH no se expresa en las mujeres con signos de hiperandrogenismo y ligeramente modificado los niveles basales de hormona reveló formas ocultas génesis hiperandrogenismo adrenal. En el 90,5% de los pacientes en este grupo tenía un ciclo menstrual regular es bifásica, hirsutismo no expresado (el número girsutnoe 9,4 ± 0,6), es decir las manifestaciones clínicas del hiperandrogenismo estaban poco expresadas. El 76.2% de los pacientes tenían un historial de aborto espontáneo habitual y el 23.8% tenían infertilidad secundaria.

Hyperandrogenia de la génesis ovárica - el síndrome de los ovarios poliquísticos se revelaba solamente en 12.1% de aquellos que se aplicaban al departamento del aborto espontáneo en relación a la terminación del embarazo en la anamnesia después del tratamiento exitoso de la esterilidad.

En relación con el curso complicado del embarazo en esta categoría de pacientes, decidimos detenernos y en esta forma de hiperandrogenismo, aunque su rasgo característico es la infertilidad, la menstruación irregular hasta la amenorrea, el hirsutismo. La principal fuente de hiperproducción de andrógenos en este grupo de pacientes son los ovarios. La disregulación de la enzima formadora de andrógenos del citocromo p450c17 en los ovarios y las glándulas suprarrenales parece ser el mecanismo patogénico central del desarrollo del síndrome de ovario poliquístico.

Las razones para la formación del síndrome de ovario poliquístico siguen sin estar claras. Se cree que esta enfermedad comienza con adrenarquia. Durante la estimulación se produce adrenarquia zona reticular de la corteza suprarrenal (comparable a lo que ocurre bajo estrés), lo que conduce a un aumento de la secreción de andrógenos suprarrenales y, en consecuencia, el aumento de formación de estrógenos en la periferia (tejido adiposo, la piel). Los niveles elevados de estrógeno alteran la relación de LH / FSH, que estimula a los ovarios a producir andrógenos. La base androgénica de este síndrome se desplaza de la glándula suprarrenal a los ovarios. Violación de la secreción de andrógenos por la corteza suprarrenal observó en el 50% de los pacientes con síndrome de ovario poliquístico, y esto forma mixta de hiperandrogenismo se produce con mayor frecuencia en nuestra clínica durante el examen de las mujeres con aborto involuntario e hiperandrogenismo.

Existen datos sobre la herencia del síndrome de ovario poliquístico, como patología vinculada al cromosoma X.

Este síndrome no está asociado con trastornos dentro del sistema hipotálamo-hipófisis-ovario. Como resultado de la aromatización en los tejidos periféricos de la producción excesiva de andrógenos, el nivel de estrógenos, principalmente estrona, aumenta, la relación EVE se altera. Por el mecanismo de retroalimentación, el nivel de FSH se inhibe y, en consecuencia, el nivel de LH aumenta, lo que conduce a una estimulación adicional de los andrógenos. En presencia de un alto nivel de andrógenos, comienza la atresia muy temprana de los folículos. La atresia de los folículos conduce a una disminución de la FSH y un aumento de la LH. En este caso, hay un aumento en la secreción de impulso de GnRH causada por una disminución en la producción de progesterona y la disociación de los efectos inhibidores opioides-dopaminérgicos. El nivel elevado de estrógeno, que no experimenta cambios cíclicos, causa un estado autosostenido de anovulación crónica.

Aproximadamente la mitad de los pacientes con hiperandrogenia de génesis ovárica tienen obesidad. Estos pacientes a menudo tienen hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, pero esto es más probable debido a la obesidad, en lugar de hiperandrogenismo. La insulina cambia la esteroidogénesis independientemente de la secreción de gonadotropinas en el síndrome de los ovarios poliquísticos. La insulina y el factor de crecimiento similar a la insulina I está presente en las células del estroma de ovario, y defecto específico (disminución autofosforilyatsii) observada en 50% de los pacientes con síndrome de ovario poliquístico en la unión de receptores de insulina. En este sentido, los pacientes con síndrome de ovario poliquístico a menudo desarrollan diabetes, y durante el embarazo, es necesario controlar la tolerancia a la glucosa. La normalización del metabolismo de carbohidratos puede ser con una disminución en el peso corporal, mientras que el nivel de andrógenos disminuye.

El diagnóstico del síndrome de ovario poliquístico se basa en exámenes clínicos, exámenes hormonales y datos de ultrasonido publicados. Según la investigación, en pacientes con síndrome de ovario poliquístico las manifestaciones de androgenización son más pronunciadas: el número hirsuto es de 15.2 ± 0.6; aumento en el índice de masa corporal (26.3 ± 0.8). Todos los pacientes tenían oligomenorrea, anovulación, una disminución significativa en la función generativa (en la historia de la infertilidad primaria, y después de un embarazo interrumpido en el 64,7% - infertilidad secundaria).

El examen hormonal reveló en todos los pacientes una alta concentración de LH, T, un aumento en el nivel de FSH. Cuando se observó la ecografía en aumento 78,6% en cuadro característico de ovario - el aumento de cantidad de ovario, hiperplasia estromal, más del 10 tamaño de los folículos atretichnyh de 5 a 10 mm, dispuesto a lo largo de la periferia debajo de la cápsula engrosada.

Forma mixta de hiperandrogenismo: este grupo de pacientes es más heterogéneo en términos de hormonas (así como de parámetros clínicos). Entre el contingente de mujeres con hiperandrogenismo, este grupo fue el más numeroso y ascendió al 57,9%. La característica de este grupo es un aumento significativo en el nivel de DEA (p <0.001) e hiperprolactinemia leve (p <0.001). En comparación con los parámetros hormonales, en mujeres con hiperandrogenismo suprarrenal en pacientes con forma mixta, no hubo un aumento significativo en 17-OP y el nivel de excreción de 17C fue elevado en solo el 51,3% de las mujeres. Una característica distintiva en el contenido de hormonas de pacientes con hiperandrogenismo ovárico fue un aumento moderado de la HL con FSH normal, en 1/3 de los pacientes se redujo el contenido de FSH.

El cuadro clínico en pacientes con hiperandrogenia mixta incluyó síntomas característicos de pacientes con hiperandrogenia suprarrenal y ovárica. En el 49.9% de las mujeres, se observó un ciclo menstrual (oligomenorrea, amenorrea), anovulación e infertilidad. Según la ecografía, el 46,1% de los pacientes de este grupo tenían ovarios y el 69,2% tenían cambios quísticos pequeños característicos del síndrome de ovario poliquístico.

El número fetal (18.3 ± 1.0) y el IMC (26.5 ± 0.7) en pacientes con un nivel elevado de 17C fueron significativamente más altos que en las mujeres de este grupo con un nivel normal de 17C. La mayoría de los pacientes (96%) tenían cambios de EEG, 60.6% tenían cambios en los craniogramas. En cada segundo paciente, se observan situaciones estresantes, lesiones y un alto índice infeccioso en la vida.

El uso de una muestra con dexamvtazone y gonadotropina coriónicareveló una fuente mixta de contenido excesivo de andrógenos: una tendencia a aumentar en el nivel de 17KS, un aumento significativo en el contenido de testosterona y 17-hidroxiprogesterona después de la estimulación de CG en el fondo de la dexametasona.

Los datos de la investigación médica genética realizada en mujeres con hiperandrogenismo mostraron que el 14,3% de las mujeres con formas adrenales y mixtas de hiperandrogenia tenían formas familiares de trastornos reproductivos e hirsutismo. Los parientes de los pacientes con estas formas de hiperandrogenismo en comparación con los datos de población revelaron aumento de la frecuencia de la infertilidad 4 veces, aborto espontáneo - 10 veces, trastornos menstruales - en 11 veces, y el hirsutismo - 14 veces. En pacientes con hiperandrogenismo ovárico, la naturaleza genética de la enfermedad fue menos pronunciada. Sin embargo, en el 50% de los pacientes, el pedigrí estaba cargado de hirsutismo, irregularidades menstruales, abortos espontáneos y malformaciones congénitas.

El complejo de estudios clínico-hormonal en pacientes con diversas formas de aborto involuntario hiperandrogenismo sufrimiento, mostró que estas formas, Po-esencialmente una manifestación de polimorfismo patologías individuales clínicos que depende de la longitud y profundidad del proceso patológico, y que tienen en su núcleo una sola causa subyacente - violación relaciones hipotalámico-pituitaria-adrenal-ováricas en diversas etapas de desarrollo del cuerpo femenino. Un papel importante en la génesis de estos trastornos pertenece a factores ambientales (enfermedad diferente, infección, trauma, estrés psico-emocional, etc.) que se van a desencadenar la ejecución de un proceso patológico en pacientes con un historial de antecedentes genéticos. Según los datos obtenidos, los pacientes con hiperandrogenismo suprarrenal pueden remitirse a la etapa inicial de la enfermedad. Esto se evidencia por las características del estado clínico y hormonal con androgenización significativamente los síntomas, los pacientes rehabilitados de alta frecuencia. Con la profundización de violaciónes en el sistema del eje hipotálamo-pituitario-adrenal en el proceso patológico involucrado los ovarios con el aumento de sus trastornos estructurales y funcionales, lo que conduce a la formación de formas mixtas más pesados de la patología, que representa dificultades importantes en el diagnóstico y tratamiento, y muy grandes dificultades en el manejo del embarazo en este contingente de pacientes.

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