Hiperandrogenismo como causa de fracaso del embarazo

Entre los trastornos hormonales que conducen al aborto espontáneo, el hiperandrogenismo, una condición patológica causada por cambios en la secreción y el metabolismo de los andrógenos, ocupa un lugar destacado. Según numerosos estudios, entre el 46% y el 77% de los trastornos del ciclo menstrual, entre el 60% y el 74% de la infertilidad endocrina y entre el 21% y el 32% de los abortos espontáneos se deben en cierta medida al hiperandrogenismo. Una de las consecuencias graves del hiperandrogenismo es la infertilidad endocrina. El aborto espontáneo se caracteriza por formas de hiperandrogenismo "no clásico" y de "aparición tardía" atenuadas, que son las más difíciles de identificar, evaluar la patogénesis, el diagnóstico y las estrategias de tratamiento del exceso de andrógenos.

Hiperandrogenismo de génesis suprarrenal: sus formas "borradas" son, según nuestros datos, el principal factor de aborto espontáneo en el 30% de las mujeres con hiperandrogenismo. La corteza suprarrenal consta de tres zonas: la zona glomerular, que produce aldosterona; la zona fasciculada, que produce cortisol; y la zona reticular, que produce andrógenos en mayor medida y cortisol en menor medida. En el metabolismo, el defecto de los sistemas enzimáticos provoca diversas alteraciones en las vías de biosíntesis hormonal, lo que conduce a la acumulación de precursores por encima del sitio del defecto en el sistema enzimático. Estos defectos, que se transmiten por herencia autosómica recesiva, afectan a diversas enzimas y causan deficiencias de diversa gravedad, lo que determina la diferente gravedad de las manifestaciones clínicas.

Los principales andrógenos producidos por las glándulas suprarrenales son la DHEA, la DHEA-S y la androstenediona. Son andrógenos débiles, pero en los tejidos corporales, especialmente en la grasa, se convierten en andrógenos más activos: testosterona, dihidrotestosterona, etc.

Si está claramente demostrado el papel de la ACTH en la síntesis de cortisol y mineralocorticoides, entonces para la síntesis de andrógenos son necesarios otros factores estimulantes además de la ACTH.

La administración de dexametasona, que suprime completamente la producción de cortisol, no logra reducir los niveles de andrógenos por debajo del 20 %. Sin embargo, la dexametasona suprime la secreción de andrógenos más rápidamente que el cortisol y se restablece con mayor rapidez, a pesar de que sus niveles no se reducen por completo. Se ha descubierto que la prolactina participa en la síntesis de andrógenos, pero no así el cortisol ni la androstenediona.

El factor de crecimiento similar a la insulina parece estimular sus niveles plasmáticos. Las hormonas esteroides circulantes se encuentran en el plasma unidas a proteínas: globulina transportadora de corticosterona (CBG o transcortina), globulina transportadora de testosterona (TeBg) y albúmina. Las hormonas libres están presentes en pequeñas cantidades.

Las formas latentes no clásicas del síndrome adrenogenital comienzan a manifestarse en la edad adulta y se parecen al síndrome de ovario poliquístico, pero estas afecciones deben diferenciarse, ya que las tácticas de tratamiento son diferentes.

Los andrógenos se excretan en la orina como metabolitos, que se agrupan en 17-cetosteroides. La concentración de estos metabolitos puede utilizarse para determinar el grado de hiperandrogenismo, pero no su origen.

La fuente suprarrenal de andrógenos se evidencia por niveles elevados de 17a-hidroxiprogesterona y sulfato de dehidroepiandrosterona en sangre. Para diagnosticar este trastorno, que se presenta de forma latente, es necesario realizar pruebas funcionales. Si el nivel de 17a-hidroxiprogesterona es superior a 500 ng/dl, no se realizan más pruebas, lo que indica un diagnóstico claro.

Si el nivel de 17 ONP es superior a 200 ng/dl, pero inferior a 500 ng/dl, se realiza una prueba de ACTH (0,25 ml de ACTH (Synacthen-depot) por vía intravenosa, tras una hora como control). Si el nivel de 17α-hidroxiprogesterona aumenta en más de 1000 ng/dl, y según algunos datos, entre un 236 % y un 392 %, se puede diagnosticar la forma no clásica del síndrome adrenogenital.

El síndrome adrenogenital es una enfermedad autosómica recesiva que se hereda a través de los genes de la 21-hidroxilasa, ubicados en el brazo corto del cromosoma 6, en la zona HLA (complejo mayor de histocompatibilidad). Actualmente, el gen de la 21-hidroxilasa se denomina CYP21 y su homólogo es el pseudogén CYP21P.

La estrecha relación entre los genes de la 21-hidroxilasa y el sistema HLA (B14.B35) permite identificar posibles portadores de genes activos para esta patología en familias de riesgo.

Se sugiere que el locus de las variantes alélicas de la deficiencia de 21-hidroxilasa determina diferentes grados de deficiencia, lo que conduce a formas fenotípicamente diferentes (clásica, latente o latente) de esta enfermedad.

Cuando se altera la 11 beta-hidroxilasa, enzima encargada de convertir el 11-desoxicortisol en cortisol y la desoxicorticosterona en corticosterona, disminuye la producción de cortisol y aumenta el nivel de ACTH en compensación, y aumenta la producción de desoxicortisol y desoxicorticosterona, DHEA y androstenediona.

La enfermedad puede manifestarse en edad fértil, con desaparición de sus manifestaciones, y se caracteriza por hirsutismo y trastornos menstruales. En la forma clásica, la enfermedad se caracteriza por un inicio muy temprano, a veces desde el nacimiento (síndrome adrenogenital con pérdida de sal), virilización pronunciada, hipertensión y, a menudo, se acompaña de miopatía y retinopatía. El gen de la 11-hidroxilasa se encuentra en el brazo largo del cromosoma 8 y no se ha identificado ninguna conexión con el sistema HLA.

Todos los pacientes tenían niveles elevados de andrógenos plasmáticos y desoxicortisol, especialmente después de la estimulación con ACTH.

La deficiencia de 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa es bastante rara, pero esta enzima participa en el metabolismo de las glándulas suprarrenales y los ovarios y es responsable de la síntesis de progesterona a partir de pregnenolona. En caso de deficiencia de esta enzima, se altera la producción de cortisol y el exceso de pregnenolona se convierte en dehidroepiandrosterona.

Con un defecto parcial de este sistema, las mujeres adultas pueden tener un ligero hirsutismo (DHEA y DHEA-S son andrógenos débiles), pero hay trastornos del ciclo menstrual que recuerdan a los del síndrome de ovario poliquístico.

Esta forma de síndrome adrenogenital se observa principalmente con un tumor suprarrenal. Con mayor frecuencia, el tumor afecta una sola glándula suprarrenal, por lo que la producción de cortisol y ACTH se mantiene en equilibrio.

En caso de hiperplasia de la zona reticular de la corteza suprarrenal o de formación de un tumor en ella, que provoca atrofia de otras capas de la glándula suprarrenal, el síndrome adrenogenital puede combinarse con la enfermedad de Addison (insuficiencia primaria de la corteza suprarrenal). Con la hiperplasia de las zonas reticular y fascicular, se desarrollan el síndrome adrenogenital y el síndrome de Cushing.

Sin embargo, estas enfermedades tan graves no son típicas del aborto espontáneo.

El mecanismo de interrupción del embarazo en las formas latentes del síndrome adrenogenital se debe a la alteración del metabolismo hormonal, la presencia de anovulación y una segunda fase incompleta del ciclo menstrual, lo cual constituye una manifestación clínica de la forma latente del síndrome adrenogenital. En la forma clásica de la enfermedad, se observan amenorrea e infertilidad.

En pacientes con aborto habitual e hiperandrogenismo suprarrenal, se observaron niveles elevados de 17-OP, 17KS y DHEA, lo que indica una esteroidogénesis alterada similar al síndrome adrenogenital de inicio tardío con deficiencia de 21-hidroxilasa. Después de la prueba de dexametasona, se reveló una disminución significativa (del 80,9 %, 92 %, 75,8 % y 90 %, respectivamente) en los niveles de 17KS, DHEA, 17-OP y cortisol. Un aumento inadecuado (del 236-392 %) en la concentración de cortisol, DHEA y 17-OP después de la prueba de ACTH en mujeres con signos leves de hiperandrogenismo y niveles hormonales basales ligeramente alterados reveló formas ocultas de hiperandrogenismo suprarrenal. El 90,5% de los pacientes de este grupo tenían un ciclo menstrual regular de dos fases, hirsutismo leve (número de hirsutismo 9,4 ± 0,6), es decir, las manifestaciones clínicas de hiperandrogenismo se expresaron débilmente. El 76,2% de los pacientes tenían antecedentes de aborto habitual y el 23,8% tenía infertilidad secundaria.

El hiperandrogenismo de génesis ovárica - síndrome de ovario poliquístico se detectó solo en el 12,1% de quienes acudieron al departamento de abortos espontáneos debido a antecedentes de interrupción del embarazo después de un tratamiento de infertilidad exitoso.

Debido a la complejidad del embarazo en esta categoría de pacientes, decidimos centrarnos en esta forma de hiperandrogenismo, aunque sus características principales son la infertilidad, la menstruación irregular, que puede llegar a la amenorrea, y el hirsutismo. La principal fuente de hiperproducción de andrógenos en este grupo de pacientes son los ovarios. La desregulación del citocromo p450c17, una enzima formadora de andrógenos en los ovarios y las glándulas suprarrenales, aparentemente es el mecanismo patogénico central para el desarrollo del síndrome de ovario poliquístico.

Las causas del síndrome de ovario poliquístico siguen siendo inciertas. Se cree que esta enfermedad comienza con la adrenarquia. Durante la adrenarquia, se estimula la zona reticular de la corteza suprarrenal (similar a lo que ocurre durante el estrés), lo que provoca un aumento de la secreción de andrógenos por las glándulas suprarrenales y, como consecuencia, una mayor producción de estrógenos en la periferia (tejido adiposo, piel). El aumento de los niveles de estrógenos altera la proporción LH/FSH, lo que estimula la producción de andrógenos en los ovarios. La base androgénica de este síndrome se desplaza de las glándulas suprarrenales a los ovarios. La secreción alterada de andrógenos por la corteza suprarrenal se observa en el 50 % de las pacientes con síndrome de ovario poliquístico, y esta forma combinada de hiperandrogenismo se observa con mayor frecuencia en nuestra clínica al examinar a mujeres con aborto espontáneo e hiperandrogenismo.

Existe evidencia de la herencia del síndrome de ovario poliquístico como una patología ligada al cromosoma X.

Este síndrome no está asociado con alteraciones dentro del sistema hipotálamo-hipofisario-ovárico. Como resultado de la aromatización del exceso de producción de andrógenos en los tejidos periféricos, el nivel de estrógenos, principalmente estrona, aumenta, la relación EVE se altera. De acuerdo con el mecanismo de retroalimentación, el nivel de FSH se inhibe y, en consecuencia, el nivel de LH aumenta, lo que conduce a una estimulación adicional de los andrógenos. En presencia de altos niveles de andrógenos, la atresia folicular comienza muy tempranamente. La atresia folicular conduce a una disminución de FSH y un aumento de LH. Al mismo tiempo, hay un aumento en la secreción de pulso de GnRH, causado por una disminución en la producción de progesterona y la disociación de los efectos inhibidores opioides-dopaminérgicos. El nivel elevado de estrógenos, que no está sujeto a cambios cíclicos, causa un estado autosostenido de anovulación crónica.

Aproximadamente la mitad de las pacientes con hiperandrogenismo ovárico son obesas. Estas pacientes suelen presentar hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, pero esto probablemente se deba a la obesidad más que al hiperandrogenismo. La insulina altera la esteroidogénesis independientemente de la secreción de gonadotropinas en el síndrome de ovario poliquístico. La insulina y el factor de crecimiento similar a la insulina I están presentes en las células del estroma ovárico, y se observa un defecto específico (disminución de la autofosforilación) en la unión a los receptores de insulina en el 50% de las pacientes con síndrome de ovario poliquístico. En este sentido, las pacientes con síndrome de ovario poliquístico a menudo desarrollan diabetes, y la tolerancia a la glucosa debe controlarse durante el embarazo. La normalización del metabolismo de los carbohidratos puede lograrse mediante la pérdida de peso, que también reduce los niveles de andrógenos.

El diagnóstico del síndrome de ovario poliquístico se basa en datos clínicos, hormonales y ecográficos. Según estudios, las pacientes con síndrome de ovario poliquístico presentan manifestaciones más pronunciadas de androgenización: número de hirsutos: 15,2 ± 0,6; índice de masa corporal elevado: 26,3 ± 0,8. Todas las pacientes presentaron oligomenorrea, anovulación y una disminución significativa de la función reproductiva (antecedentes de infertilidad primaria y, tras una interrupción del embarazo, en el 64,7%, infertilidad secundaria).

El análisis hormonal reveló una alta concentración de LH y T, así como un aumento de la concentración de FSH en todas las pacientes. La ecografía reveló ovarios agrandados en el 78,6% de los casos, con un cuadro característico: aumento del volumen ovárico, hiperplasia estromal y más de 10 folículos atrésicos de 5 a 10 mm de tamaño, ubicados en la periferia bajo una cápsula engrosada.

Hiperandrogenismo mixto: este grupo de pacientes es el más heterogéneo en términos de contenido hormonal (así como parámetros clínicos). Entre el contingente de mujeres con hiperandrogenismo, este grupo fue el más numeroso y ascendió al 57,9%. La característica de este grupo es un aumento confiable en el nivel de DHEA (p < 0,001) e hiperprolactinemia moderada (p < 0,001). En comparación con los parámetros hormonales en mujeres con hiperandrogenismo suprarrenal, los pacientes con la forma mixta no tuvieron un aumento confiable en 17-OP y el nivel de excreción de 17KS aumentó solo en el 51,3% de las mujeres. Una característica distintiva en términos de contenido hormonal de los pacientes con hiperandrogenismo ovárico fue un aumento moderado en LH con valores normales de FSH; en 1/3 de los pacientes, el contenido de FSH estaba reducido.

El cuadro clínico en pacientes con hiperandrogenismo mixto incluyó síntomas característicos de pacientes con hiperandrogenismo suprarrenal y ovárico. En el 49,9 % de las mujeres, se observó alteración del ciclo menstrual (oligomenorrea, amenorrea), anovulación e infertilidad. Según datos ecográficos, el 46,1 % de las pacientes de este grupo presentó agrandamiento de los ovarios y el 69,2 % presentó cambios microquísticos característicos del síndrome de ovario poliquístico.

El número de hirsutos (18,3 ± 1,0) y el IMC (26,5 ± 0,7) en pacientes con niveles elevados de 17KS fueron significativamente mayores que en las mujeres de este grupo con niveles normales de 17KS. La mayoría de los pacientes (96 %) presentaron alteraciones en el EEG y el 60,6 % presentó alteraciones en las craneograma. Uno de cada dos pacientes sufrió situaciones estresantes, lesiones y un alto índice de infecciones en su vida.

Uso de la prueba de dexametasona y gonadotropina coriónica humananos permitió identificar una fuente mixta de exceso de contenido de andrógenos: una tendencia hacia un aumento en el nivel de 17KS, un aumento confiable en el contenido de testosterona y 17-hidroxiprogesterona después de la estimulación con hCG mientras tomaba dexametasona.

Los datos del estudio médico-genético realizado en mujeres con hiperandrogenismo mostraron que el 14,3% de las mujeres con hiperandrogenismo suprarrenal y mixto presentaban antecedentes familiares de disfunción reproductiva e hirsutismo. En los familiares de pacientes con estas formas de hiperandrogenismo, en comparación con los datos poblacionales, la incidencia de infertilidad fue 4 veces mayor, la de abortos espontáneos 10 veces mayor, la de trastornos del ciclo menstrual 11 veces mayor y la de hirsutismo 14 veces mayor. En pacientes con hiperandrogenismo ovárico, la naturaleza genética de la enfermedad fue menos pronunciada. Al mismo tiempo, el 50% de las pacientes tenía antecedentes familiares de hirsutismo, trastornos del ciclo menstrual, abortos espontáneos y malformaciones congénitas.

Un conjunto de estudios clínicos y hormonales realizados en pacientes con diversas formas de hiperandrogenismo que sufrieron abortos espontáneos mostró que estas formas son esencialmente una manifestación del polimorfismo clínico de una única patología, que depende de la duración y la profundidad del proceso patológico y tiene una única causa raíz: una violación de las relaciones hipotálamo-hipofisarias-adrenales-ováricas en diversas etapas del desarrollo del cuerpo femenino. Un papel importante en la génesis de estos trastornos corresponde a factores ambientales (diversas enfermedades, infecciones, lesiones, estrés psicoemocional, etc.), que son un desencadenante en la implementación del proceso patológico en pacientes con un trasfondo genético agravado. Según los datos obtenidos, los pacientes con hiperandrogenismo suprarrenal pueden atribuirse a la etapa inicial de la enfermedad. Esto se evidencia por las características del estado clínico y hormonal con síntomas leves de androgenización y una alta frecuencia de pacientes rehabilitadas. A medida que se profundizan las alteraciones en el sistema hipotálamo-hipofisario-suprarrenal, los ovarios se involucran en el proceso patológico, con la aparición de alteraciones estructurales y funcionales en ellos, lo que conduce a la formación de formas mixtas de patología más graves, que presentan importantes dificultades en el diagnóstico y tratamiento, y dificultades extremadamente grandes en el manejo del embarazo en este grupo de pacientes.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]