La oxitocina, los receptores de oxitocina y la eficacia de la excitación y la estimulación del parto

La principal acción biológica de la oxitocina en mamíferos, tanto in vivo como in vitro, consiste en estimular la contracción de los músculos uterinos y las células mioepiteliales que rodean los alvéolos mamarios. Incluso antes de que se dispusiera de oxitocina marcada, se observó que la tasa de excreción de oxitocina exógena era significativamente mayor en ratas hembra lactantes que en ratas no lactantes, y la distribución tisular de ^eH -oxitocina en ratas no gestantes mostró que el útero exhibe una afinidad relativamente alta por la oxitocina. Se han establecido sitios de unión específicos para la oxitocina en el útero, la glándula mamaria y otros órganos diana de esta hormona. Por lo tanto, los sitios de unión son parte integral de los sistemas receptores de oxitocina del útero y la glándula mamaria.

Se cree que se desconoce casi por completo la naturaleza química del receptor de oxitocina. Se asume que la oxitocina actúa sobre las membranas plasmáticas, ya que esta hormona modifica el estado electrofisiológico del miometrio y los conductos galactóforos.

Al estudiar el efecto de los estrógenos sobre los receptores de oxitocina en el útero, se demostró que estos provocan un aumento de las contracciones espontáneas del útero y de la actividad uterotónica de la oxitocina. La sensibilidad del útero a la acción de la oxitocina se maximiza con el aumento de la concentración de estrógenos endógenos, tanto en la etapa de proestro como en la de estro, lo que probablemente se deba a un aumento del número de receptores de oxitocina en el útero.

El útero de la mujer responde a la oxitocina durante todo el embarazo. La sensibilidad del útero a esta hormona aumenta a medida que avanza el embarazo, alcanzando su máximo justo antes o durante el parto. Esto puede deberse al aumento de estrógeno en sangre durante el embarazo, y la señal para el inicio del parto no es el aumento de oxitocina en sangre en sí, sino la capacidad del útero para responder a este aumento.

El AMP cíclico y el calcio obviamente influyen en los mecanismos de acción de la oxitocina. Esta puede aumentar el aporte de Ca₂₄ extracelular ^y estimular la liberación de este ion desde los depósitos intracelulares.

La fuente de aporte de Ca₂₄ ^parece estar determinada por el estado electroquímico del útero. Por ejemplo, el Ca₂₄ extracelular ^parece estimular la contracción del miometrio despolarizado, mientras que el Ca₂₄ intracelular ^estimula la contracción del miometrio polarizado. Los mecanismos precisos de acción de la oxitocina aún están por determinar.

En este sentido, el nivel de oxitocina exógena en la sangre es de interés. Fuchs et al. compararon los niveles de oxitocina en el trabajo de parto espontáneo e inducido con oxitocina. Los niveles de oxitocina en el plasma sanguíneo no difirieron en ambos grupos en la dilatación del orificio uterino de 2 cm y 4 cm. A partir de la dilatación del orificio uterino de 4-6 cm, 7-9 cm y 10 cm, se observó un aumento estadísticamente significativo en la concentración de oxitocina en el plasma sanguíneo tanto en el trabajo de parto espontáneo como en el inducido con oxitocina con una frecuencia de infusión de 4-6, 7-9 y 10-16 miliunidades/min (mU/min), respectivamente. Amico et al. (1984) estudiaron el nivel de oxitocina en el plasma sanguíneo de 11 mujeres en trabajo de parto con trabajo de parto débil. El nivel basal de oxitocina fluctuó dentro del rango de 0,4-5,94 pg/ml. A estas parturientas se les administró oxitocina sintética con un aumento gradual de la frecuencia de infusión de 1 miliunidad/min, alcanzándose un nivel constante de oxitocina en el plasma sanguíneo después de 40 min. Se observó una relación lineal entre la dosis de oxitocina infundida y el nivel promedio de oxitocina en el plasma sanguíneo en las unidades correspondientes.

Además de determinar el nivel de oxitocina en el plasma sanguíneo, un punto importante es determinar la sensibilidad del útero a la oxitocina. Esta varía significativamente en diferentes pacientes, y la sensibilidad del útero a la oxitocina aumenta gradualmente hacia el final del embarazo, alcanzando un máximo en el embarazo a término y continúa aumentando incluso durante el parto. Por lo tanto, incluso con un nivel relativamente constante de oxitocina en el plasma sanguíneo, la actividad uterina aumenta durante el embarazo.

Desde hace tiempo se ha creído que la oxitocinasa en la sangre materna impide que la oxitocina circulante alcance el nivel umbral durante el embarazo. Sin embargo, esta hipótesis no se ha confirmado. CN Smyth, en Londres, desarrolló una prueba de oxitocina y demostró que la sensibilidad máxima del útero a la oxitocina se alcanza el día del parto, coincidiendo con la maduración cervical, aunque se desconoce si existe una relación entre la sensibilidad uterina y la maduración cervical.

Se ha establecido una conexión entre el nivel de esteroides en sangre y la sensibilidad del útero a la oxitocina. Así, el cortisol, el estradiol y el sulfato de dehidroepiandrosterona aumentan, mientras que la progesterona disminuye la sensibilidad del útero a la oxitocina. Se ha demostrado que las hormonas esteroides, en particular los estrógenos, pueden alterar el metabolismo celular, la permeabilidad de la membrana y la actividad enzimática, afectando el aparato genético de las células diana e influyendo en la peroxidación lipídica, actuando como antihipoxantes. La biotransformación de las hormonas esteroides de la serie estrogénica en los eritrocitos es posible mediante la reacción de la peroxidasa.

Receptores de oxitocina. El útero de algunas especies animales (ratas, conejos) y de los humanos contiene receptores de oxitocina. A pesar de que la oxitocina es el agente uterotrópico más potente y específico, su participación en la activación del útero en humanos durante el parto ha sido cuestionada durante mucho tiempo, ya que muchos investigadores no han detectado un aumento en el nivel de oxitocina en la sangre de las parturientas.

Un aumento marcado en el número de receptores de oxitocina en el miometrio puede resultar en la activación uterina sin cambiar el nivel plasmático de oxitocina. Al inicio del parto, la concentración de receptores de oxitocina es significativamente mayor que sin parto. A partir de la dilatación del orificio uterino de 7 cm o más, así como en ausencia del efecto de la inducción del parto, se encontró una baja concentración de receptores de oxitocina. La concentración más baja de receptores de oxitocina se encontró al comienzo de la segunda etapa del parto. Es interesante notar que las concentraciones de receptores de oxitocina en el fondo, el cuerpo y el segmento inferior del útero no difirieron. El istmo o la parte inferior del segmento inferior del útero tuvo concentraciones significativamente más bajas de receptores de oxitocina, y el cuello uterino tuvo concentraciones aún más bajas. El gradiente distintivo establecido en la concentración de receptores de oxitocina del fondo al cuello uterino proporciona una base molecular para la organización directa de las fuerzas contráctiles del útero. La relativa inactividad del segmento inferior se explica por la baja concentración de receptores de oxitocina. En el tejido decidual, estos eran similares a los del miometrio, tanto en tamaño como en distribución. Esto resulta sorprendente, dado que la decidua no es un tejido contráctil. Sin embargo, la decidua sintetiza activamente prostaglandinas de las series E2 y F2a _, y se ha establecido que la oxitocina estimula la síntesis de prostaglandinas en la decidua. Este efecto, aunque existe poca evidencia, parece estar mediado por una alta concentración de receptores de oxitocina.

Se cree que la sensibilidad del miometrio a la oxitocina aumenta considerablemente en presencia de pequeñas cantidades de prostaglandinas, y que las contracciones miometriales estimuladas por la oxitocina se acompañan de la liberación de prostaglandinas; este efecto es bloqueado por el inhibidor de la prostaglandina sintetasa, la indometacina. La ausencia de este mecanismo bien podría explicar la insensibilidad del útero a la oxitocina durante el embarazo, y la liberación de prostaglandinas podría explicar la alta sensibilidad a la oxitocina durante el parto. También podría explicar el marcado aumento de la sensibilidad a la oxitocina que ocurre con la ruptura de membranas y se acompaña de la liberación local de prostaglandinas.

Si bien el uso clínico de la oxitocina ya debería comprenderse bien, es necesario recordar varias características distintivas que se olvidan en el entorno en constante cambio de la práctica obstétrica.

El útero humano es altamente insensible a la oxitocina durante el embarazo. Esta falta de sensibilidad probablemente se debe a la presencia de una placenta intacta, que produce grandes cantidades de progesterona, y podría deberse a niveles muy bajos de síntesis local de prostaglandinas. En consecuencia, la oxitocina es inútil como agente primario para inducir el aborto o para tratar la mola hidatiforme o el aborto diferido. El "estrógeno de inicio" no es útil en la muerte fetal intrauterina que ocurre con membranas intactas; la oxitocina solo se vuelve efectiva de 3 a 4 semanas después de la muerte fetal, cuando la placenta ha dejado de funcionar, o después de la amniotomía, que activa la liberación local de prostaglandinas. De igual manera, la oxitocina es ineficaz para "madurar" el cuello uterino antes de la ruptura de membranas. Por otro lado, la oxitocina puede ser eficaz para potenciar la acción de la ergometrina, promoviendo las contracciones uterinas después del aborto o el parto. Se estudió el efecto de la oxitocina sobre el metabolismo de los fosfoinosítidos en una franja contráctil de miometrio humano aislado y se descubrió que este efecto es universal y se manifiesta tanto fuera como durante el embarazo. La actividad contráctil espontánea del miometrio está modulada por el sistema de los fosfoinosítidos.

La neomicina (0,5 mM), un inhibidor del metabolismo de los fosfoinosítidos, disminuyó la amplitud de las contracciones espontáneas e inducidas por oxitocina (10 UI/ml). Sin embargo, el aumento de la concentración de oxitocina (10 UI/ml) volvió a provocar contracciones de la tira miometrial. Se requirió una mayor concentración de oxitocina (10 UI/ml) para trabajar con tiras de miometrio no gestante. La neomicina (0,5 mM) no afectó el efecto de los activadores de la proteína quinasa C. El glicerol provocó un aumento en la frecuencia de las contracciones y el éster de forbol indujo un componente tónico prolongado. La estaurosporina, un bloqueador de la proteína quinasa C, disminuyó la amplitud y la frecuencia de las contracciones miometriales tanto espontáneas como inducidas por oxitocina. Se reveló un efecto competitivo de la estaurosporina y el éster de forbol sobre la proteína quinasa C.

Un aumento en el nivel intracelular de Ca es una de las consecuencias de la hidrólisis de fosfoinosítidos. Cuando los canales de calcio fueron bloqueados por verapamilo (1 μM) y los iones Ca en la solución se redujeron, las contracciones miometriales espontáneas e inducidas por oxitocina siempre fueron suprimidas. Estos datos experimentales también son confirmados por observaciones clínicas de anomalías del parto en mujeres primíparas. Se encontró una alta frecuencia de anomalías del parto entre mujeres primíparas cuyo historial somático y obstétrico no fue complicado, lo que sugiere cambios en muchos enlaces que regulan la contractilidad uterina. La aclaración de los mecanismos patogénicos del desarrollo de anomalías del parto en mujeres primíparas requiere investigación científica profunda, incluyendo métodos hormonales, bioquímicos y electrofisiológicos.

Al estudiar la biomecánica de las contracciones de parto efectivas, considera que el trabajo externo sobre la reconstrucción de la deformación del cuello uterino en el primer período del parto es un derivado integral de la interacción interdependiente de una serie de fenómenos funcionales, morfológicos y fisiológicos:

• eliminación completa del bloqueo de “hipertrofia en reposo” de los miocitos con activación de su actividad contráctil espontánea;
• homogeneidad funcional de las unidades contráctiles del miometrio, que están en conexión mecánica directa entre sí;
• grado óptimo de resistencia del tejido cervical a la deformación;
• la formación de dos cavidades hidráulicas funcionalmente aisladas en el útero en trabajo de parto;
• deposición y exfusión de sangre de los reservorios vasculares del útero con cambios en los volúmenes intracavitarios de sus secciones funcionales.

Se sabe que la sensibilidad del miometrio aumenta en los últimos días del embarazo y el equivalente bioquímico de este aumento de sensibilidad es un aumento en el número de receptores de oxitocina en el miometrio. Por lo tanto, se puede postular que la oxitocina está involucrada en los procesos responsables del desarrollo del parto, con un aumento repentino en los receptores de oxitocina en el miometrio y la decidua observado poco antes del final del embarazo. Utilizando una técnica especialmente desarrollada de tiras muy delgadas de miometrio humano con una sección transversal de 2,2 - 10 ³ mm ² y 6,1 - 10 ^-3 mm ^2, se encontró que la amplitud máxima de las contracciones causadas por la oxitocina fue la más alta en comparación con la prostaglandina F _2a y algo menor que la causada por la prostaglandina E2.

Diversos estudios experimentales modernos han demostrado que se desconoce la importancia fisiológica de la actividad uterina en las primeras etapas. Así, en las primeras etapas de la gestación, se encontró una alta concentración de oxitocina en el plasma sanguíneo de las ovejas, lo cual no conlleva un aumento de la actividad del miometrio. Esto se explica por el bajo nivel de receptores de oxitocina en el miometrio en estas etapas. Estos estimulan las contracciones uterinas en las ovejas y son principalmente importantes durante el parto, mientras que los receptores de oxitocina en el endometrio de las ovejas median la respuesta humoral: la liberación de prostaglandina _F₂a.

La concentración de receptores de oxitocina permanece baja durante todo el embarazo y aumenta repentinamente unas horas antes del parto, permanece en un nivel máximo durante el parto y luego disminuye a los niveles previos al parto 1-2 días después del parto. También se ha encontrado una correlación positiva entre la concentración de receptores de oxitocina y la actividad uterina medida en unidades Montevideo. Por lo tanto, la sensibilidad del útero a la oxitocina está regulada por la concentración de receptores de oxitocina. Además, el útero humano es relativamente insensible a la oxitocina al comienzo del embarazo, pero se vuelve muy sensible a ella inmediatamente antes del parto. Se requiere un aumento de 50 a 100 veces en la dosis de oxitocina para inducir contracciones uterinas a las 7 semanas de embarazo en comparación con el embarazo a término.

De acuerdo con los cambios en la sensibilidad del miometrio a la oxitocina, la concentración de receptores de oxitocina fue baja en el útero de mujeres no gestantes; posteriormente, se observó un aumento en su concentración entre las semanas 13 y 17 de embarazo y un aumento de 10 veces entre las semanas 28 y 36. Inmediatamente antes del parto, el nivel de receptores de oxitocina aumenta adicionalmente en un 40 %. En las primeras etapas del embarazo, su concentración solo se duplica, y durante el parto, el número de receptores de oxitocina en el miometrio aumenta 10 veces en comparación con el de las mujeres no gestantes.

Es importante destacar que la concentración de receptores de oxitocina fue significativamente menor en aquellas embarazadas en las que la inducción del parto con oxitocina fue ineficaz, así como en los embarazos postérmino.

Los efectos secundarios cardiovasculares de la oxitocina son mínimos cuando se administra por vía intravenosa en grandes dosis. Sin embargo, la intoxicación hídrica y la encefalopatía aún ocurren debido a que no se reconoce que la oxitocina tiene un efecto antidiurético cuando se administra en grandes dosis y que es necesario un control estricto de la ingesta de líquidos y el equilibrio electrolítico cuando se usa. La intoxicación hídrica se caracteriza por náuseas, vómitos, anorexia, aumento de peso y letargo. Actualmente, se acepta generalmente que las vías de administración de oxitocina intramuscular, nasal y oral son inaceptables durante el parto y se asocian con cierto riesgo de ruptura uterina. El hecho de que las prostaglandinas aumenten considerablemente la sensibilidad del útero a la oxitocina aún no se comprende por completo en la práctica obstétrica, y se han observado casos de ruptura uterina en mujeres que recibieron dosis completas de oxitocina después de la administración de prostaglandinas para acelerar la maduración y dilatación cervical.

Se ha sintetizado y probado experimentalmente una gran cantidad de análogos de la oxitocina. Ninguno ha demostrado ventajas claras sobre la oxitocina en la práctica clínica.

Las contraindicaciones para la administración de fármacos uterotónicos son:

• discrepancia entre el tamaño del feto y la pelvis de la madre (pelvis estrecha anatómica y clínicamente);
• la presencia de una cicatriz en el útero después de cirugías previas (cesárea, enucleación de ganglios miomatosos, metroplastia, etc.);
• fatiga de la madre en el parto;
• posiciones y presentaciones incorrectas del feto;
• sufrimiento fetal intrauterino;
• placenta previa completa;
• desprendimiento de placenta normal y baja;
• la presencia de estenosis vaginal, una cicatriz después de una ruptura perineal de tercer grado curada y otros cambios cicatriciales en el canal de parto blando;
• distopía cervical, atresia y cambios cicatriciales;
• intolerancia alérgica a los agentes oxitóticos.

La administración de oxitocina debe comenzar con 0,5-1,0 mUI/min. Si una evaluación cuidadosa no revela signos de hiperestimulación ni una condición que ponga en peligro al feto, la dosis del fármaco puede incrementarse periódicamente en 0,5 mUI/min, con un descanso de 20-30 minutos. En la mayoría de las mujeres en trabajo de parto, el efecto se observa con dosis de oxitocina que no superen los 8 mUI/min.