Astrocitos: la fuente oculta del TEPT

Los pacientes con trastorno de estrés postraumático (TEPT) suelen tener dificultades para olvidar recuerdos traumáticos, incluso mucho después de que la amenaza haya cesado. Esta falla en el proceso de "extinción" del miedo ha desconcertado a los científicos durante mucho tiempo y ha sido un obstáculo importante para un tratamiento eficaz, especialmente porque los fármacos existentes que actúan sobre los receptores de serotonina solo ayudan a un número limitado de pacientes.

En un nuevo estudio, investigadores del Instituto de Ciencias Básicas (IBS) y la Universidad Femenina Ewha (Corea del Sur) han descubierto un nuevo mecanismo cerebral subyacente al TEPT, así como un fármaco prometedor que puede bloquear sus efectos. Los resultados se publican en la revista Signal Transduction and Targeted Therapy.

Dirigido por el Dr. C. Justin Lee, del Centro de Investigación Cognitiva y Social del IBS, y el profesor Lyoo In Kyoon, el equipo demostró que la producción excesiva de GABA (ácido gamma-aminobutírico) por parte de los astrocitos (las células de soporte del cerebro con forma de estrella) afecta la capacidad del cerebro para suprimir los recuerdos de miedo. Este déficit es una característica clave del TEPT, lo que explica por qué los recuerdos traumáticos persisten mucho después de que la amenaza haya terminado.

Lo más importante es que los investigadores descubrieron que KDS2010, un fármaco que penetra la barrera hematoencefálica y bloquea selectivamente la enzima monoaminooxidasa B (MAOB), responsable de la formación anormal de GABA, puede suprimir reversiblemente los síntomas del TEPT en ratones. El fármaco ya ha superado los ensayos clínicos de fase I en humanos, lo que lo convierte en un sólido candidato para futuras terapias contra el TEPT.

Principales conclusiones del estudio:

• Las dificultades para tratar el TEPT están relacionadas con la ineficacia de los medicamentos actuales basados en serotonina.
• El estudio se centró en la corteza prefrontal medial (CPFm), una región cerebral implicada en la regulación del miedo. Los pacientes con TEPT presentaban niveles elevados de GABA y un flujo sanguíneo reducido en esta área.
• A medida que las condiciones de los pacientes mejoraron, los niveles de GABA disminuyeron, lo que indica su papel fundamental en el proceso de recuperación.

Para determinar el origen del exceso de GABA, los científicos examinaron muestras de cerebro humano post mortem y utilizaron modelos murinos de TEPT. Descubrieron que el GABA no lo producen las neuronas, sino los astrocitos, mediante una enzima llamada MAOB. Esta actividad anormal suprime la función neuronal normal y bloquea la capacidad del cerebro para olvidar el miedo.

Cuando a los ratones se les inyectó KDS2010, un inhibidor de MAOB altamente selectivo y reversible desarrollado en el SII, la actividad cerebral volvió a la normalidad, las respuestas de miedo desaparecieron, los niveles de GABA disminuyeron, se restableció el flujo sanguíneo en el mPFC y se restableció la extinción del miedo.

De esta forma, se confirmó que la MAOB en los astrocitos es un mecanismo patológico clave del TEPT y su inhibición una opción terapéutica viable.

Un enfoque único: la "transmisión inversa"

Normalmente, en biomedicina, la investigación se realiza desde modelos de laboratorio hasta humanos. En este caso, los científicos emplearon la estrategia opuesta:

• En primer lugar, exploraciones cerebrales clínicas de los pacientes.
• Luego, la búsqueda de la fuente celular de las perturbaciones.
• Y finalmente, la confirmación del mecanismo y la prueba del fármaco en animales.

Este enfoque ha proporcionado una nueva perspectiva sobre el papel de las células gliales, que anteriormente se consideraban simplemente “ayudantes pasivos” de las neuronas.

“Este es el primer estudio que identifica el GABA derivado de los astrocitos como un factor patológico clave en los déficits de extinción del miedo en el TEPT”, afirmó el Dr. Won Woojin, coautor del artículo.
“Nuestros hallazgos no solo revelan un nuevo mecanismo a nivel astrocítico, sino que también proporcionan evidencia para un posible tratamiento con un inhibidor de la MAOB”.

El director del Centro IBS, Dr. Justin Lee, enfatiza:

Este es un ejemplo exitoso de investigación inversa, donde las observaciones clínicas en pacientes condujeron al descubrimiento de un mecanismo celular.
Al identificar el GABA astrocítico como un factor patológico en el TEPT y abordarlo mediante MAOB, inauguramos un paradigma terapéutico completamente nuevo, no solo para el TEPT, sino también para otras enfermedades mentales, como el trastorno de pánico, la depresión y la esquizofrenia.

¿Que sigue?

Los científicos planean continuar estudiando terapias dirigidas a astrocitos para diversos trastornos neuropsiquiátricos. El fármaco KDS2010 ya se encuentra en ensayos clínicos de fase II y, de confirmarse su eficacia, podría conducir a nuevos tratamientos para el TEPT en pacientes que no responden a los enfoques tradicionales.