Cómo la nicotinamida y el té verde "desencadenan" la autolimpieza en la enfermedad de Alzheimer

Científicos del Instituto de Gerociencia (RA Santana, JM McWhirt, GJ Brewer y colegas) descubrieron que la deficiencia de guanosín trifosfato (GTP) en neuronas envejecidas interfiere con la eliminación de placas tóxicas de β-amiloide, y una combinación de nicotinamida y el polifenol EGCG del té verde restaura las reservas de GTP, restablece la endocitosis y la autofagia, y protege a las células de la muerte celular. El estudio se publicó en la revista GeroScience.

¿Por qué es esto importante?

En la enfermedad de Alzheimer (EA), los agregados de β-amiloide (Aβ) se acumulan en el cerebro, alterando las sinapsis y provocando la muerte neuronal. Hasta ahora, la mayoría de los esfuerzos terapéuticos se han centrado en destruir directamente el Aβ o proteger a las neuronas de sus efectos tóxicos asociados. Un nuevo trabajo abre una vía alternativa: ajustar el balance energético de las neuronas para restaurar su capacidad de autolimpieza.

La deficiencia de GTP inhibe la eliminación

• Papel del GTP: además del ATP, el GTP es necesario para la función de las GTPasas activas para GTP (por ejemplo, Rab7, Arl8b) que regulan el transporte intracelular y la fago/endocitosis.
• Cambios relacionados con la edad: con el envejecimiento y en el modelo de ratón transgénico 3×Tg-AD, las reservas de GTP libre en las neuronas del hipocampo disminuyen, lo que altera la función de Rab7 y Arl8b y bloquea el flujo autofágico.

Investigación de laboratorio

1. Sensor GEVAL: Utilizando el sensor GEVAL genéticamente programado, los investigadores midieron los niveles de GTP/GDP en neuronas vivas en tiempo real. En células viejas, la relación GTP/GDP fue entre un 40 % y un 50 % menor que en células jóvenes.

2. Modulación de la fago y endocitosis:

   • La rapamicina (un estimulador de la autofagia) redujo inesperadamente aún más el GTP, exacerbando la crisis energética y acelerando la muerte celular.

   • La bafilomicina (un inhibidor de la fusión lisosomal) aumentó el GTP pero bloqueó su eliminación, lo que también dañó las neuronas.

3. Regresa a la juventud con la ayuda de las moléculas:

• La incubación de neuronas envejecidas durante 16 h con 2 mM de nicotinamida (precursor de NAD⁺) y 2 µM de EGCG de té verde restauró los niveles de GTP a los de las células jóvenes.
• Esto resultó en la activación de la endocitosis mediada por Rab7 y la autofagia dependiente de Arl8b, lo que resultó en:
  • Eliminación significativa de agregados intracelulares de Aβ,
  • Mejorando la supervivencia neuronal en un 30-40%,
  • Reducción de marcadores de estrés oxidativo (nitración de proteínas).

Citas de autores

"Hemos demostrado que la deficiencia de GTP relacionada con la edad en las neuronas no es un proceso irreversible del envejecimiento, sino una diana tratable. Su restauración literalmente 'reinicia' la fagocitosis y la endocitosis, permitiendo que las células eliminen las toxinas por sí solas", comenta el Dr. Ricardo Santana, líder del estudio.

“El EGCG y la nicotinamida ya se están utilizando en la clínica, y ahora está claro cómo su combinación puede influir directamente en la proteostasis neuronal y potencialmente retardar o incluso revertir la progresión de la EA”, agrega el coautor, el profesor James McWhirt.

Los autores destacan especialmente tres puntos clave:

1. Deficiencia de GTP como diana reversible.
   «Las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer parecen caracterizarse por un déficit funcional de la energía del GTP, más que por la muerte neuronal completa», señala el Dr. Ricardo Santana. «Al restaurar el GTP, esencialmente reiniciamos los mecanismos de autolimpieza celular y damos a las neuronas la oportunidad de sobrevivir».

2. La sinergia de la nicotinamida y el EGCG.
   «La nicotinamida participa en la regeneración de NAD⁺ y apoya indirectamente la biosíntesis de GTP, mientras que el EGCG activa las vías antioxidantes a través de Nrf2», explica el profesor James McWhirt. «Su combinación tuvo un efecto sorprendentemente potente en la restauración de la autofagia y la endocitosis».

3. Acceso rápido a la clínica.
   «Ambos componentes ya se utilizan clínicamente y presentan un perfil de seguridad favorable», añade el Dr. Grant Brewer. «Esto abre la posibilidad real de realizar pruebas en pacientes con síntomas iniciales para confirmar nuestros hallazgos preliminares y avanzar rápidamente al tratamiento».

Perspectivas de aplicación clínica

• Ingredientes disponibles: La nicotinamida y el EGCG están enumerados como aditivos alimentarios seguros, lo que facilita la transición a los ensayos clínicos.
• Programa de prueba: Los científicos están planeando estudios piloto en pacientes en las primeras etapas de EA para evaluar la dosis, la duración del tratamiento y la tolerabilidad.
• Nuevos objetivos terapéuticos: restaurar la energía neuronal del GTP puede complementar los enfoques existentes dirigidos a la patología de Aβ y tau, creando estrategias de tratamiento integrales.

Conclusión: Este estudio identifica la deficiencia de energía GTP como una causa reversible clave de la acumulación de proteínas tóxicas y propone una “clave” molecular (una combinación de nicotinamida y EGCG) para restaurar la autolimpieza neuronal y proteger contra la neurodegeneración.