Descubierto el primer mecanismo de deterioro cognitivo en la esquizofrenia

La historia clásica de la esquizofrenia es "neuronas y sinapsis". Pero la creciente evidencia sugiere que la materia blanca también se ve afectada, es decir, los oligodendrocitos, las células que mielinizan los axones y sustentan metabólicamente a las neuronas. Investigadores de Múnich y sus colegas abordaron el problema desde ambos extremos: por un lado, cultivaron oligodendrocitos y sus precursores a partir de células pluripotentes inducidas humanas (hiPSC) y analizaron cómo recae sobre ellos el riesgo genético de esquizofrenia. Por otro lado, formaron una cohorte clínica "traslacional" y seleccionaron pacientes basándose en signos de trastornos de la materia blanca en la resonancia magnética. El resultado, en términos simples: la genética de la esquizofrenia se asocia con trastornos del programa de oligodendrocitos, y en pacientes con materia blanca "mala", sus oligodendrocitos iPSC ya en cultivo se ven y se comportan de manera diferente: más ramificados y con un programa de señalización/proliferación alterado.

Antecedentes del estudio

Durante mucho tiempo, la esquizofrenia se consideró principalmente un trastorno neurosináptico. Sin embargo, proyectos de resonancia magnética a gran escala han demostrado que los pacientes presentan un deterioro generalizado de la sustancia blanca: el patrón de difusión en la resonancia magnética (disminución de la AF, aumento de la DR) se explica mejor por trastornos de la mielinización. Esto también es importante en cuanto a la cronología: la formación activa de la sustancia blanca ocurre desde la primera infancia hasta la adolescencia y finaliza en la adultez temprana, justo cuando la mayoría de las personas experimentan la aparición de los síntomas. Esto significa que no solo las neuronas, sino también los oligodendrocitos (OL), células mielinizadoras que determinan la velocidad de conducción y la consistencia de las redes, pueden participar en la patogénesis.

Esta línea está respaldada por estudios post mortem y otras "ómicas": en la esquizofrenia, se describe una disminución en el número de oligonucleótidos (OL), cambios en la expresión de genes de la mielina, cambios morfológicos e incluso un desequilibrio de los lípidos de la mielina; y la deficiencia de mielina se asocia con deterioro cognitivo y un procesamiento más lento de la información. En otras palabras, parte del síndrome podría provenir del "extremo blanco", a través de un defecto en el soporte de los oligodendrocitos y la mielinización de las vías de conducción.

Genéticamente, la esquizofrenia es un trastorno poligénico con alta heredabilidad. Los primeros análisis de GWAS detectaron el mayor enriquecimiento en conjuntos neuronales, pero cada vez más datos apuntan a una contribución del oligodendrolinaje. Surge la pregunta clave: ¿es secundario a las neuronas o parcialmente autónomo a nivel celular? Resulta difícil comprobarlo en tejido humano vivo, por lo que se utilizan modelos de iPSC con diferenciación dirigida en precursores y OL maduros (incluidos protocolos acelerados con sobreexpresión de SOX10/OLIG2/NKX6.2, el denominado enfoque SON). Estos sistemas permiten observar directamente cómo el riesgo genético recae sobre el programa de OL.

Un nuevo artículo en Translational Psychiatry aborda estas deficiencias: los autores demuestran que las firmas transcripcionales de iPSC-OL/OPC se enriquecen en las asociaciones de GWAS con esquizofrenia, y en pacientes preseleccionados por anomalías prominentes en la sustancia blanca en DTI, sus propias iPSC-OL en cultivo presentan una morfología hiperramificada y vías de señalización/proliferación alteradas. Este diseño respalda la contribución celular autónoma de OL y sugiere un enfoque práctico: estratificar los subtipos de pacientes por DTI/sustancia blanca y probar intervenciones mielinocéntricas precisamente donde el eje oligodendrocítico es más vulnerable.

¿Cómo se probó esto?

Los autores compararon los transcriptomas de sus oligodendrocitos/OPC hiPSC con datos de células individuales de tejido humano post mortem y generaron conjuntos de genes por etapas de diferenciación; luego, realizaron un enriquecimiento competitivo utilizando las estadísticas agrupadas de GWAS de esquizofrenia (herramienta MAGMA). Paralelamente, se realizó una resonancia magnética de tensor de difusión en una cohorte clínica (N = 112) de personas con esquizofrenia y controles sanos, y los participantes se estratificaron según el grado de deterioro de la sustancia blanca utilizando parámetros DTI; se extrajeron células cutáneas/sanguíneas del subgrupo con deterioro grave, se reprogramaron en hiPSC y se diferenciaron en oligodendrocitos (pacientes N = 8, controles N = 7). Se evaluaron la morfología (ramificación, longitud de la rama, número de nodos) y el transcriptoma en estas células "personalizadas".

Principales hallazgos

• Las firmas oligodendrocíticas se enriquecen en la genética de la esquizofrenia. Los perfiles de hiPSC-OPC/OL se correlacionaron bien con los datos post mortem humanos, y sus conjuntos de genes mostraron un enriquecimiento significativo en las asociaciones de GWAS de la esquizofrenia, lo que indica una contribución autónoma de las células del oligodendrolinaje.
• La morfología del OL maduro en pacientes está alterada. En iPSC-OL del grupo con esquizofrenia, los autores observaron una mayor longitud total de las ramas y un mayor número de uniones (es decir, hiperramificación) en comparación con los controles.
• La señalización y la proliferación están alteradas. El análisis transcriptómico mostró una desregulación de las vías de señalización y división de los oligodendrocitos, lo cual se combina lógicamente con cambios morfológicos.
• Conectividad cerebral in vivo. La estrategia de selección mediante DTI-sustancia blanca (alteraciones de conducción amplias, probablemente debidas a la mielina) permitió identificar precisamente a los pacientes con el componente "oligo" más pronunciado, y esta característica se transfirió a la placa de Petri.

¿Por qué es esto importante?

La esquizofrenia es poligénica, y desde hace tiempo el riesgo genético parece ser casi exclusivamente neuronal. Este trabajo aporta el eslabón perdido: parte del riesgo se manifiesta directamente en los oligodendrocitos y no se limita a las consecuencias secundarias de la disfunción neuronal. Las implicaciones prácticas son dobles. En primer lugar, los enfoques mielinocéntricos (modulación de la maduración de los oligodendrocitos, remielinización) adquieren mayor relevancia biológica, especialmente para los síntomas de procesamiento de la información y los déficits cognitivos, estrechamente relacionados con la sustancia blanca. En segundo lugar, la estratificación mediante DTI puede ayudar a identificar un subtipo de pacientes en los que el eje oligodendrocítico es clave y en los que se pueden evaluar intervenciones específicas.

Novedades en los métodos y por qué puedes confiar en ellos

El equipo se basó en un protocolo ya validado de diferenciación de oligodendrocitos "acelerada" de hiPSC que sobreexpresan SOX10/OLIG2/NKX6.2 (SON) y comparó cuidadosamente los datos celulares con los perfiles post mortem humanos, evitando los problemas típicos (difuminación de la variabilidad durante la sobreintegración y correcciones conservadoras para comparaciones múltiples). Fundamentalmente, el aspecto clínico no se limitó al diagnóstico: el enfoque DTI permitió fundamentar los fenotipos celulares en las características individuales de la sustancia blanca. En resumen, esto aumenta la confianza en la conclusión sobre el componente celular autónomo.

¿Cómo encaja esto con los datos anteriores?

Estudios multicéntricos de resonancia magnética a gran escala han demostrado que la sustancia blanca presenta una amplia alteración en la esquizofrenia, y que la configuración de los índices DTI se asemeja más a un defecto de mielinización, la misma función de la que son responsables los oligodendrocitos. Estudios post mortem han detectado una disminución en el número de oligodendrocitos, cambios en la expresión de genes de la mielina y cambios morfológicos en los oligodendrocitos. El nuevo artículo integra con precisión estos tres niveles (genética, cerebro in vivo y célula) en una única línea causal.

¿Qué podría significar esto a continuación?

• Biomarcadores de subtipo: las combinaciones de métricas DTI con marcadores circulantes/celulares de las vías de los oligodendrocitos pueden formar la base para la estratificación y el pronóstico de los resultados cognitivos.
• Nuevos puntos de intervención. La vía de maduración de los OL, la regulación de su ramificación y proliferación: candidatos para la modulación farmacológica y el acompañamiento a la rehabilitación cognitiva.
• Plataformas de iPSC para cribado. OL personalizado de pacientes con trastornos DTI notorios: un banco de pruebas práctico para evaluar compuestos que afectan la mielina, la ramificación y la señalización.

Restricciones

Este es un estudio de asociación: sugiere firmemente que la genética de la esquizofrenia está vinculada a las características funcionales de los oligodendrocitos, pero no demuestra que la corrección de un gen específico "curará" el fenotipo. El subconjunto de células es pequeño (8 pacientes/7 controles), y la selección de DTI, aunque ingeniosa, hace que los hallazgos sean representativos de un subtipo con anomalías significativas en la sustancia blanca. Finalmente, la morfología ramificada no es una medida directa de la mielina; se requiere confirmación a nivel de conductividad eléctrica y remielinización.

En resumen: tres tesis

• El riesgo genético de esquizofrenia se enriquece en los programas de genes de oligodendrocitos/OPC; la contribución de este linaje es autónoma de la célula.
• En pacientes con anomalías de la sustancia blanca, sus oligodendrocitos iPSC en cultivo tienen una morfología hiperramificada y vías de señalización/proliferación interrumpidas.
• La estrategia DTI → iPSC-OL proporciona una base de trabajo para pruebas personalizadas e intervenciones específicas dirigidas a la mielinización y la función cognitiva.

Fuente: Chang M.-H. et al. El modelado de iPSC revela asociaciones genéticas y alteraciones morfológicas de oligodendrocitos en la esquizofrenia. Psiquiatría Traslacional, 16 de agosto de 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x