El análisis proteómico revela trayectorias de envejecimiento en 13 órganos humanos

Un equipo internacional de investigadores dirigido por la Academia China de Ciencias ha creado un atlas proteómico del envejecimiento humano basado en 13 órganos, identificando relojes biológicos específicos de cada tejido, desalineación transcriptoma-proteoma y proteínas secretadas que pueden acelerar el deterioro sistémico.

Antecedentes: ¿Por qué es esto importante?

El envejecimiento orgánico es un factor clave en la vulnerabilidad a las enfermedades crónicas. Anteriormente, la atención se centraba en las proteínas plasmáticas y la metilación del ADN, pero no se había realizado un mapeo sistemático del envejecimiento proteico en los distintos órganos. El nuevo atlas proteómico llena este vacío.

Lo que hicieron los investigadores

• En el artículo "Perfiles integrales del proteoma humano a lo largo de una vida útil de 50 años revelan trayectorias y firmas de envejecimiento" ( revista Cell ), los científicos llevaron a cabo un análisis proteómico de múltiples tejidos que abarcó cinco décadas de vida adulta.
• Se analizaron muestras de 76 personas de entre 14 y 68 años: un total de 516 muestras de tejido + plasma.
• Se utilizaron perfiles espectrométricos de masas de alta precisión y análisis transcriptómico paralelo.

Resultados clave

Datos cuantitativos:

• Se midieron más de 12.700 proteínas de los sistemas cardiovascular, digestivo, inmunológico, endocrino, respiratorio, cutáneo y musculoesquelético.
• Las proteínas nucleares y mitocondriales fueron predominantes, especialmente en tejidos con alta actividad metabólica.

Alteración de la conexión entre el ARN y las proteínas:

• En todos los órganos se observa una disminución de la correlación entre los niveles de ARNm y de proteínas con la edad, especialmente en el bazo, los ganglios linfáticos y el músculo.
• También disminuyeron las proteínas encargadas de la síntesis, plegamiento y utilización: subunidades ribosomales, chaperonas, etc.

Tríada proteica del envejecimiento:

• Se detectó acumulación de proteínas amiloides (SAA1, SAA2), inmunoglobulinas y factores del complemento.
• Los autores describieron un eje amiloide-inmunoglobulina-complemento que impulsa la inflamación y apunta a un colapso del control de calidad de las proteínas dentro de las células y su vínculo con problemas sistémicos.

Reloj biológico y envejecimiento orgánico

• Se construyó un reloj proteómico para estimar la edad biológica de varios tejidos (utilizando regresión neta elástica).
• Precisión del pronóstico: coeficientes de Spearman de 0,74 a 0,95.
• TIMP3 (inhibidor de metaloproteinasas) - se incluyó en 9 modelos específicos de órganos.
• Los cambios más pronunciados se dan en la aorta, especialmente entre los 45 y 55 años de edad.

Proteínas secretadas e interacciones interorgánicas

• Se han identificado proteínas que potencian el envejecimiento a nivel sistémico.
• CXCL12, una quimiocina asociada con SASP (fenotipo secretor senescente), se reguló positivamente en 9 tejidos.
• La aorta, el bazo y las glándulas suprarrenales surgieron como las principales fuentes de comunicación interorgánica con la edad.

"Senohab" es una fuente de señales de envejecimiento:

• Se identificaron 24 pares de ligandos-receptores plasmáticos asociados con células senescentes.
• A la aorta se la ha denominado “senohub”, el nódulo central que inicia el envejecimiento interorgánico.

Ejemplos de moléculas iniciadoras

• GAS6 (ligando del receptor TAM):

• Con la edad, se acumula en el plasma y la aorta.
• Provoca envejecimiento de las células endoteliales y del músculo liso, inflamación y alteración de la angiogénesis.
• Los ratones inyectados con GAS6 mostraron inflamación vascular, disminución de la actividad física y degeneración tisular.

• GPNMB:

• También provocó marcadores de envejecimiento, inflamación y redujo la migración celular y la capacidad de angiogénesis.
• En ratones, empeoró la función motora y aumentó la inflamación vascular.

Observaciones adicionales

• Inestabilidad epigenética general;
• Disminución coordinada de la función mitocondrial;
• Remodelación de complejos proteicos;
• Una señal temprana del envejecimiento proviene de las glándulas suprarrenales.

Conclusión

El estudio muestra que los tejidos vasculares actúan como sensores y transmisores del envejecimiento, y las proteínas secretadas (como GAS6 y GPNMB) funcionan como agentes moleculares del envejecimiento interorgánico.

El atlas proteómico del envejecimiento resultante es un recurso que puede conducir a nuevos enfoques en el diagnóstico de la edad biológica, la prevención y el tratamiento de las enfermedades asociadas a la edad.