"El ayuno no es igual para todos": cómo el ayuno de 48 horas reestructura el sistema inmunitario de forma diferente en personas delgadas y obesas

¿Puede un ayuno corto "cambiar" el sistema inmunitario a un modo menos inflamatorio? Investigadores de la UBC Okanagan, la UCSF y Stanford realizaron un experimento controlado: 32 adultos (16 obesos y 16 no obesos, divididos equitativamente entre hombres y mujeres) se sometieron a un ayuno de 48 horas con mediciones repetidas del metabolismo, las cetonas y la función de las células T. El resultado: las personas obesas tienen un desencadenante más débil de la cetosis, una conversión más deficiente de las células T a la grasa como combustible y un cambio menor en el equilibrio entre las señales antiinflamatorias y proinflamatorias; es decir, el "reinicio" inmunometabólico se ve atenuado.

Antecedentes del estudio

El ayuno intermitente se ha popularizado en los últimos años para restablecer el metabolismo y reducir la inflamación. Este enfoque tiene un componente biológico: cuando hay deficiencia de energía, el cuerpo sustituye la glucosa por ácidos grasos y cetonas (principalmente β-hidroxibutirato, BHB). Las cetonas no solo son combustible para el cerebro y los músculos, sino también moléculas de señalización: pueden suprimir las cascadas inflamatorias (p. ej., a través de NLRP3) y modificar las marcas epigenéticas en las células inmunitarias (β-hidroxibutilación de lisinas, Kbhb). A nivel clínico, esto se asocia con la disminución de la inflamación leve y la mejora de la sensibilidad a la insulina.

Sin embargo, la respuesta al ayuno varía de una persona a otra. La obesidad se caracteriza por una inflexibilidad metabólica: una transición difícil de carbohidratos a grasas en condiciones de déficit calórico. Este metabolismo rígido afecta no solo al hígado y los músculos, sino también a las células inmunitarias. Los linfocitos T, para cambiar su función (de proinflamatoria a reguladora) o para resistir condiciones de estrés, deben cambiar las vías energéticas: aumentar la oxidación de ácidos grasos y adaptar las mitocondrias. Si este cambio es rígido, la respuesta antiinflamatoria al ayuno puede ser más débil.

También existe un contexto inmunológico. La obesidad suele ir acompañada de un cambio hacia fenotipos proinflamatorios (p. ej., Th17/Tc17 y citocinas como la IL-17) y un aumento de quimiocinas (MCP-1), que atraen monocitos a los tejidos. En teoría, la cetosis y las señales asociadas a ella deberían neutralizar este efecto. Sin embargo, si el nivel de BHB durante el ayuno aumenta moderadamente y sus derivados (incluida la Kbhb) se forman peor, la señal de frenado de la inmunidad será más discreta; de ahí la hipótesis de que el ayuno breve en personas obesas proporcionará un beneficio inmunometabólico más moderado.

Finalmente, un desafío metodológico: la mayoría de los datos provienen de poblaciones mixtas, observaciones breves y marcadores indirectos, lo que dificulta comprender qué está cambiando exactamente (metabolismo sistémico, mitocondrias de linfocitos T, perfiles de citocinas) y cómo esto varía según el fenotipo (peso normal vs. obesidad, sexo, edad). Se necesitan protocolos mecanicistas controlados con duraciones fijas de ayuno, mediciones repetidas de cetonas, respirometría de células inmunitarias y paneles de citocinas para desentrañar los efectos generales del ayuno de las diferencias específicas del fenotipo y determinar a quién y cómo se beneficia realmente este enfoque.

¿Qué se comprobó exactamente?

• Diseño: 48 horas sin calorías; visitas y tomas de sangre al inicio, 24 y 48 horas.
• Marcadores sistémicos: cociente respiratorio (RER), ácidos grasos libres, β-hidroxibutirato (BHB), conjugados BHB-aminoácido, glucosa, insulina, leptina.
• Nivel celular:
  • Respiración mitocondrial de las células T (incluida la proporción de oxfos “grasa”);
  • Subtipos de células T (Th1/Th2/Th17/Th22/Treg);
  • Expresión de CD4/CD8, secreción de IFN-γ e IL-17;
  • Citoquinas plasmáticas (MCP-1, GDF-15, IL-8, IL-6, IL-10, TNF-α, IL-1RA, FGF-21).

Hallazgos clave

• La cetosis se ve disminuida en la obesidad. Los aumentos de BHB, sus conjugados de aminoácidos y la β-hidroxibutilación de la lisina (Kbhb) fueron menores en el grupo obeso, a pesar de un cambio similar hacia la oxidación de grasas a nivel corporal.
• No todos cambian a la grasa como células T. En sujetos delgados, las células T aumentaron su participación en la respiración oxidativa de la grasa, pero no en sujetos obesos.
• El perfil inflamatorio es más estable. En la sangre de las personas obesas hay mayor concentración de Th17 y una mayor secreción de IL-17 (especialmente Tc17 citotóxica), y la conversión de citocinas antiinflamatorias a proinflamatorias durante el ayuno es menor.
• Números para recordar:
  • La MCP-1 disminuyó en todos los sujetos (≈-27% en sujetos delgados y ≈-22% en sujetos obesos), pero se mantuvo más alta en los sujetos obesos.
  • GDF-15 +38% después del ayuno en sujetos delgados, sin cambios en sujetos obesos.
  • IL-8 ↑ en un 7% en delgados y ↓ en un 13% en obesos.

Qué significa

El ayuno suele activar el sistema inmunitario en función de las grasas y las cetonas, a la vez que calma el sistema inmunitario. Sin embargo, en la obesidad, esta combinación no es tan eficaz: las cetonas aumentan menos y los linfocitos T no activan el modo "grasa" en la misma medida, lo que suele asociarse con una reducción de la inflamación. Por lo tanto, un ayuno corto no es un activador universal de la inflamación: la respuesta depende del fenotipo subyacente.

Un poco de mecánica: ¿por qué hay cetonas aquí?

• BHB no es sólo un “combustible”, sino también una molécula de señalización: puede suprimir las cascadas inflamatorias (por ejemplo, NLRP3) y reconfigurar la epigenética a través de modificaciones como Kbhb.
• Si el crecimiento de BHB y sus derivados es más débil, entonces la “señal para desarmar” el sistema inmunológico llega más silenciosamente: una explicación lógica para un perfil inflamatorio más persistente en la obesidad en el contexto del ayuno.

Donde aún son visibles los "plus" del poste

• Menos MCP-1: en todos los grupos, es decir, la quimiotaxis de monocitos está reducida.
• El cambio sistémico hacia los combustibles grasos (según el RER) también se está produciendo para todos.
• Para algunas citocinas (por ejemplo, GDF-15), los sujetos delgados muestran una respuesta pronunciada, que puede ser un marcador de adaptación al estrés energético.

Conclusiones prácticas

• El ayuno es la misma herramienta para todos los tipos de cuerpo: en la obesidad, la ganancia inmunometabólica puede ser más modesta.
• Combine sabiamente: el ejercicio, el sueño, el déficit de calorías y la calidad de la dieta son factores que mejoran la flexibilidad metabólica y probablemente mejoran la respuesta inmune al ayuno.
• El contexto médico es importante: El ayuno de 48 horas es un protocolo de investigación; cualquier restricción a largo plazo solo debe consultarse con un médico, especialmente si padece diabetes, enfermedad coronaria o está tomando medicamentos. (Estudio registrado: NCT05886738).

Cómo se realizó el estudio

• Participantes: 32 personas (16 en cada grupo con IMC normal y obesidad; 8/8).
• Protocolo: desayuno estándar → mediciones → ayuno de 24 horas → mediciones → ayuno de 48 horas → mediciones.
• Métodos: calorimetría indirecta; espectrometría de masas conjugada con BHB; inmunotransferencia de Kbhb (PBMC); respirometría de células T de alta resolución; citometría de flujo de subtipos; panel multiplex de citoquinas.

Restricciones

• El tamaño de la muestra y el formato de 48 horas son trabajos mecanísticos, no resultados clínicos.
• El grupo obeso era mayor en promedio; los autores tomaron esto en cuenta estadísticamente, pero es posible que haya confusión residual.
• Se necesita investigación sobre cómo variar los protocolos (duración, nutrición entre episodios, ejercicio) para igualar la respuesta en personas obesas.

Comentario de los autores

Los investigadores enfatizan que, en su trabajo, el ayuno de 48 horas es una prueba de estrés mecanicista, no un protocolo de tratamiento. El objetivo era comprender la rapidez y el grado en que las células inmunitarias cambian al modo "grasa-cetona" y por qué esta respuesta se atenúa en las personas obesas. La conclusión de los autores es contundente: el ayuno no es un cambio universal en la inflamación; el fenotipo inicial (obesidad/normalidad) determina en gran medida la amplitud del cambio inmunometabólico.

En concreto, el equipo observa que los participantes obesos presentan aumentos más débiles de β-hidroxibutirato y sus derivados, un menor aumento de la oxidación de ácidos grasos por parte de las células T y cambios menos pronunciados en los perfiles de citocinas. Esto concuerda con el concepto de inflexibilidad metabólica y sugiere por qué regímenes de ayuno similares producen diferentes efectos clínicos en distintas personas.

¿Qué significa esto en la práctica, según los autores?

• Personalización en lugar de “talla única”: los protocolos de ayuno pueden necesitar ser adaptados al fenotipo (obesidad, edad, género) y combinados con factores que aumenten la flexibilidad metabólica (sueño, ejercicio, calidad de la dieta).
• Los biomarcadores son más importantes que la teoría: tiene sentido monitorear objetivamente las cetonas, la dinámica de los marcadores inflamatorios y los indicadores funcionales de las células T, en lugar de confiar en la sensación de que "el ayuno ha comenzado".
• Sin romanticismo médico: el ayuno a largo plazo no es una panacea ni un sustituto de la terapia; en algunas personas, el cambio antiinflamatorio esperado puede ser modesto.

Las direcciones que los autores denominan los próximos pasos son:

• Compruebe qué duración/frecuencia de las restricciones y qué combinaciones (por ejemplo, ejercicio antes o durante el ayuno) mejoran la cetosis y “recablean” el metabolismo inmunológico específicamente en la obesidad.
• Evaluar el papel de las marcas epigenéticas (β-hidroxibutilación) como “memoria” del estrés energético y su asociación con la reducción sostenida de la inflamación.
• Ampliar el diseño a muestras más grandes y diversas, incluidas personas con comorbilidades, para comprender para quiénes y bajo qué condiciones el ayuno proporciona beneficios prácticos y significativos.

Conclusión

El ayuno desencadena un "modo grasa-cetona" metabólico en la mayoría de las personas y puede reducir la inflamación. Sin embargo, en la obesidad, esta respuesta es atenuada: menos cetonas y sus derivados de señalización, una respuesta de células T mitocondriales menos flexible y un perfil inflamatorio más persistente. Esto significa que la estrategia de "ayuno para curar la inflamación" requiere personalización, considerando el inmunometabolismo subyacente y quizás el apoyo del ejercicio, el sueño y la dieta.

Fuente: Neudorf H. et al. Respuesta inmunometabólica alterada al ayuno en personas con obesidad. iScience 28(7):112872, 2025. DOI: 10.1016/j.isci.2025.112872