El entrenamiento por intervalos «recablea» el hígado y reduce la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2

Scientific Reports presenta un estudio preclínico: ocho semanas de entrenamiento a intervalos de alta intensidad (HIIT) en ratas con diabetes tipo 2 inducida redujeron la resistencia a la insulina y mejoraron el metabolismo hepático. El factor clave es la relativamente nueva adipocina espexina (SPX): su nivel sérico e hepático aumentó durante el HIIT y, junto con ello, aumentó la expresión hepática del receptor GALR2 y de reguladores metabólicos asociados con la lipólisis y la función mitocondrial. Los autores lo formulan con cuidado: se trata de asociaciones, pero encajan bien con la idea de que parte del beneficio del entrenamiento en la diabetes está mediado por el eje espexina → hígado.

Antecedentes del estudio

La resistencia a la insulina en el hígado es uno de los principales impulsores de la diabetes tipo 2: el hígado continúa produciendo glucosa (gluconeogénesis) y sintetizando grasa (lipogénesis) incluso cuando la señal de insulina indica "detenerse". Para modelar esta condición en estudios preclínicos, se suele utilizar el régimen de dieta alta en grasas + estreptozotocina en dosis bajas (HFD + STZ) en ratas: la obesidad y la inflamación derivadas de la HFD alteran el metabolismo, y la STZ "engancha" parcialmente a las células β, acercando el fenotipo a las etapas tardías de la DMT2. Este es un modelo establecido y ampliamente utilizado, aunque su similitud exacta con la DMT2 humana depende de la masa residual de células β y del régimen de inducción.

La actividad física es una de las maneras no farmacológicas de restablecer la sensibilidad a la insulina. El entrenamiento a intervalos de alta intensidad (HIIT) ha generado gran interés: en diversos estudios, mejoró el control glucémico y la resistencia a la insulina hepática/lipídica, no solo debido a la pérdida de peso, sino también a través de las vías moleculares de energía (AMPK, SIRT-1, PGC-1α) y la biogénesis mitocondrial; en humanos, los intervalos rápidos aumentan la PGC-1α nuclear tras una sesión intensa. En este contexto, es lógico comprobar si el HIIT también afecta a los nódulos hepáticos de la gluconeogénesis/metabolismo lipídico.

Una "nueva variable" independiente es la espexina (SPX), un péptido/adipocina de 14 aminoácidos asociado con la regulación de la energía, el apetito y el metabolismo lipídico a través de los receptores GALR2/3. Su expresión se ha descrito en el hígado, el tejido adiposo, el músculo esquelético y otros órganos; en humanos, un nivel bajo de SPX se asocia con la obesidad y la diabetes tipo 2, mientras que el entrenamiento físico aumenta la SPX circulante (lo que se ha demostrado tanto en protocolos aeróbicos/de resistencia como en personas mayores). En modelos celulares y animales, la SPX suprime la gluconeogénesis y la lipogénesis, y favorece la lipólisis y los programas mitocondriales (PPARα/PGC-1α/CPT1A), lo que la convierte en un posible mediador de los beneficios del entrenamiento.

Un nuevo artículo en Scientific Reports unifica estas líneas: utilizando el modelo HFD+STZ, los autores evalúan si 8 semanas de HIIT reducen la resistencia a la insulina y los flujos hepáticos adversos (gluconeogénesis, lipogénesis), y si esto se acompaña de la activación del eje SPX→GALR2 y de los reguladores metabólicos (AMPK/SIRT-1/PGC-1α/PPARα/CPT1A). Este diseño ayuda a comprender si el aumento de SPX durante el entrenamiento es simplemente un indicador de mejora o forma parte de una cadena mecanicista que vincula el HIIT con una mejora del metabolismo hepático.

Cómo se realizó el estudio

El experimento involucró a 28 ratas Wistar macho, dividiéndolas en 4 grupos: control sano, diabetes sin entrenamiento, HIIT en sanos y HIIT en diabetes (según el modelo HFD + estreptozotocina a dosis baja). El protocolo HIIT tuvo una duración de 8 semanas: 4-10 intervalos por sesión - 2 minutos al 80-100% de la Vmax individual y 1 minuto a baja velocidad; la Vmax se determinó mediante carreras por pasos y se recalculó cada dos semanas. Se evaluaron la glucosa en ayunas, la insulina, los índices HOMA-IR/HOMA-β y QUICKI, los índices de inflamación/estrés oxidativo y, en el hígado, se midieron los niveles de SPX, GALR2, AMPK, SIRT-1, PPARα, PGC-1α, CPT1A (lipólisis/mitocondria) y PEPCK, G6Pasa (gluconeogénesis), ACC, FAS, SREBP-1c (lipogénesis).

Lo que encontraron: “reestructuración” metabólica para mejor

Las ratas diabéticas que realizaron HIIT, en comparación con animales diabéticos que no entrenaron, mostraron:

• Mejores índices glucémicos: menor HOMA-IR, mayor HOMA-β y QUICKI; disminución de la glucosa en ayunas.
• Cambio en la expresión hepática hacia la “quema de grasa”: mayor SPX y GALR2, AMPK, SIRT-1, PPARα, PGC-1α, CPT1A; menores enzimas de gluconeogénesis PEPCK, G6Pase y enzimas de lipogénesis ACC, FAS, SREBP-1c.
• Perfil antiinflamatorio y antioxidante: disminución de los marcadores inflamatorios y aumento de la actividad antioxidante en el hígado. Los autores describen un efecto general beneficioso para la salud del tejido hepático.

En otras palabras, el HIIT en ratas diabéticas inhibe simultáneamente la gluconeogénesis y la lipogénesis, y regula positivamente la lipólisis y la mitocondria, lo cual concuerda con una reducción de la resistencia a la insulina. A nivel molecular, esto se acompaña de un aumento en la señalización de la especxina.

¿Por qué interviene la specxin y qué tiene que ver el hígado con ello?

La espexina es un péptido del tejido adiposo que se une a los receptores de galanina 2/3. En observaciones clínicas, niveles bajos de SPX se asocian con obesidad, IR y diabetes mellitus tipo 2; la actividad física aumenta sus niveles. Mecanísticamente, la SPX puede reducir la gluconeogénesis y la lipogénesis, mantener la lipólisis y aumentar la expresión de CPT1A, PPARα y PGC-1α. En el nuevo trabajo, se observó un aumento de SPX y GALR2 en el hígado durante el HIIT en ratas diabéticas; esto es consistente con mejoras en el metabolismo y la sensibilidad a la insulina, aunque la relación causal requiere intervenciones directas en la señalización de SPX.

Cómo esto cambia el panorama de los beneficios del HIIT en la diabetes

Se sabe desde hace tiempo que los protocolos de intervalos suelen ser más efectivos que el cardio moderado para el control glucémico. La novedad radica en el componente hepático de este beneficio: el HIIT no solo entrena el músculo, sino que también "enseña" al hígado a producir menos glucosa y grasa y a oxidar los ácidos grasos de forma más activa, en parte a través del eje SPX→GALR2 y los nodos AMPK/SIRT-1/PGC-1α. Esto ayuda a vincular las mejoras clásicas en los índices HOMA/QUICKI con objetivos hepáticos específicos.

¿Dónde está el sentido práctico (y la precaución) aquí?

Este es un trabajo preclínico, pero proporciona orientación para futuros pasos de traducción.

• Qué buscar en la clínica: SPX en la sangre como un marcador potencial de respuesta al entrenamiento; vías hepáticas AMPK/SIRT-1/PGC-1α como puntos de sinergia farmacológica con la terapia de ejercicio.
• Tipo de carga estudiada: intervalos cortos de 2 min "rápido" / 1 min "lento" al 80-100 % de la velocidad máxima individual. Estos son los picos que más podrían modificar el SPX. (Esta es una descripción del protocolo en ratas, no un programa listo para usar en personas).
• Limitaciones: ratas ≠ humanos; tamaño de la muestra n = 7 por grupo; no hay bloqueo directo de SPX/GALR2, por lo que SPX sigue siendo un comarcador en lugar de una causa comprobada. Se necesitan ECA en humanos con marcadores hepáticos objetivos y estratificación por tipo de ejercicio.

¿Qué comprobar a continuación?

• Realizar intervenciones SPX (antagonistas/agonistas, knockout/sobreexpresión) durante HIIT para aclarar la causalidad.
• Realizar una hipótesis en pequeños pilotos clínicos: HIIT vs aeróbicos moderados, dinámica de SPX, resistencia a la insulina y grasa hepática (espectroscopia RM/elastografía).
• Evaluar el efecto a largo plazo y la “dosis” del HIIT (frecuencia/intensidad), así como las posibles diferencias por género/edad y terapia concomitante.

En resumen: los puntos principales del artículo

• El HIIT en ratas con diabetes tipo 2 redujo la resistencia a la insulina y cambió el metabolismo hepático hacia la oxidación de lípidos, al tiempo que aumentó la especxina y su señalización hepática.
• Las mejoras afectaron la gluconeogénesis (↓PEPCK, G6Pase), la lipogénesis (↓ACC, FAS, SREBP-1c) y la energía (↑AMPK, SIRT-1, PPARα, PGC-1α, CPT1A).
• Se trata de asociaciones preclínicas; se necesita confirmación mecanicista y clínica para traducirlas en recomendaciones para humanos.

Fuente: Khoramipour K. et al. El entrenamiento a intervalos de alta intensidad atenúa la resistencia a la insulina en ratas diabéticas, acompañado de mejoras en el metabolismo hepático y la señalización de la espexina. Scientific Reports, 21 de agosto de 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-15432-8