La hemoglobina actúa como una defensa antioxidante natural para el cerebro.

Un equipo internacional de neurocientíficos ha publicado un artículo en Signal Transduction and Targeted Therapy, que amplía radicalmente el papel de la hemoglobina (Hb) en el cerebro. Además de su función clásica de transporte de oxígeno, la hemoglobina en los astrocitos y las neuronas dopaminérgicas se comporta como una pseudoperoxidasa, un inhibidor enzimático del peróxido de hidrógeno (H₂O₂), uno de los principales impulsores del estrés oxidativo. Los investigadores demostraron que potenciar esta actividad latente con la molécula KDS12025 reduce drásticamente los niveles de H₂O₂, debilita la reactividad astrocítica y frena la neurodegeneración en modelos de Alzheimer, Parkinson y ELA, así como en el envejecimiento e incluso en la artritis reumatoide. Esto sugiere una nueva diana farmacológica: potenciar la autoayuda antioxidante del cerebro sin interferir con el transporte de oxígeno. El artículo se publicó el 22 de agosto de 2025.

Antecedentes del estudio

La hemoglobina se considera tradicionalmente un "transportador de oxígeno" en los eritrocitos, pero en los últimos años también se ha encontrado en las células cerebrales, en particular en los astrocitos y las neuronas dopaminérgicas. En este contexto, el estrés oxidativo adquiere especial relevancia: el peróxido de hidrógeno (H₂O₂) desempeña una doble función: como "segundo mensajero" de señalización universal y, en exceso, como factor tóxico que daña las proteínas, los ácidos nucleicos y las mitocondrias. El exceso de H₂O₂ y las especies reactivas de oxígeno asociadas intervienen en la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas (Alzheimer, Parkinson, ELA), así como en la disfunción asociada a la edad y en diversas afecciones inflamatorias fuera del sistema nervioso central. De ahí la lógica de buscar enfoques puntuales para la regulación redox que no interrumpan la señalización fisiológica del H₂O₂.

Un factor celular clave en el cerebro son los astrocitos reactivos, que se convierten en una fuente de exceso de H₂O₂ (incluso a través de la vía de la monoaminooxidasa B) durante la enfermedad y el envejecimiento. Esta desregulación astrocítica fomenta la astrocitosis, la neuroinflamación y la muerte neuronal, perpetuando un círculo vicioso. Sin embargo, los antioxidantes de amplio espectro suelen ser ineficaces o no selectivos: pueden comportarse como prooxidantes y mostrar resultados clínicos inestables. Por lo tanto, se necesitan soluciones dirigidas a células y compartimentos subcelulares específicos para atenuar el exceso patológico de H₂O₂, preservando al mismo tiempo la señalización redox fisiológica.

En este contexto, surge el interés por el papel inusual de la propia hemoglobina en el cerebro. Por un lado, su degradación y liberación de hierro/hemo aumentan el estrés oxidativo; por otro, se ha acumulado evidencia de que la Hb posee actividad pseudoperoxidasa, es decir, es capaz de descomponer el H₂O₂ y, por lo tanto, frenar el daño. Sin embargo, la eficacia de este mecanismo de autoprotección en las células neuronales y gliales suele ser baja, y los detalles moleculares han permanecido inciertos durante mucho tiempo, lo que ha limitado el uso terapéutico de esta vía.

La idea subyacente del presente trabajo no es inundar el cerebro con antioxidantes externos, sino potenciar la micromáquina antioxidante endógena: aumentar la función pseudoperoxidasa de la hemoglobina justo donde se necesita: en los astrocitos y las neuronas vulnerables. Esta optimización farmacológica permite, en teoría, reducir el exceso de H₂O₂, eliminar la reactividad de los astrocitos y romper el círculo vicioso de la neurodegeneración sin interferir con la función principal de la Hb (el transporte de gases).

Hallazgos clave

Los autores encontraron hemoglobina no solo en el citoplasma, sino también en las mitocondrias y núcleos de los astrocitos del hipocampo y la sustancia negra, así como en las neuronas dopaminérgicas. Normalmente, esta Hb es capaz de descomponer el H₂O₂ y frenar el daño causado por el peróxido. Sin embargo, durante la neurodegeneración y el envejecimiento, el exceso de H₂O₂ inactiva la Hb astrocítica, cerrando el círculo vicioso del estrés oxidativo. El equipo sintetizó una pequeña molécula, KDS12025, que atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE), lo que aumenta la actividad pseudoperoxidasa de la Hb aproximadamente 100 veces, revirtiendo así el proceso: el H₂O₂ disminuye, la astrocitosis disminuye, el nivel de Hb se normaliza y las neuronas tienen la oportunidad de sobrevivir, mientras que la transferencia de oxígeno por la hemoglobina no se ve afectada.

Cómo funciona a nivel químico y celular

La pista inicial provino de las pruebas de degradación de H₂O₂: una serie de derivados con un grupo amino donador de electrones potenciaron la actividad de una reacción similar a la peroxidasa en la que la Hb, el H₂O₂ y una molécula "propulsora" forman un complejo estable. El silenciamiento genético de la Hb anuló por completo el efecto de KDS12025 tanto en cultivos como en modelos animales, lo que evidencia directamente que la Hb es el objetivo. También es destacable el hallazgo de "localización": el enriquecimiento de Hb en los nucléolos de los astrocitos podría proteger al núcleo del daño oxidativo, otra posible capa de defensa antioxidante para el cerebro.

Lo que mostraron los modelos de enfermedad

El trabajo combina bioquímica, experimentos celulares y enfoques in vivo en diversas patologías donde el H₂O₂ y las especies reactivas de oxígeno desempeñan un papel fundamental. En modelos animales, los autores observaron:

• Neurodegeneración (EA/PD): disminución de H₂O₂ en astrocitos, astrocitosis atenuada y preservación de neuronas en el contexto de la activación de la Hb pseudoperoxidasa KDS12025.
• ELA y envejecimiento: mejora de las habilidades motoras e incluso prolongación de la supervivencia en modelos de ELA grave; efectos beneficiosos en el envejecimiento cerebral.
• Fuera del SNC: indicios de eficacia en la artritis reumatoide, lo que pone de relieve la similitud del mecanismo de estrés oxidativo en diferentes tejidos.
  Punto clave: el efecto se logra sin interrumpir la función de transporte de gases de la Hb, un punto vulnerable a cualquier interacción con la hemoglobina.

Por qué el enfoque parece prometedor

Los antioxidantes convencionales a menudo fallan: o actúan de forma demasiado imprecisa o producen resultados inestables en la práctica clínica. En este caso, la estrategia es diferente: no se trata de atrapar radicales libres en todas partes y a la vez, sino de ajustar la micromáquina antioxidante de la célula en el lugar correcto (astrocito) y en el contexto adecuado (exceso de H₂O₂), de forma que no se afecten las funciones normales de señalización del peróxido. Esta es una intervención precisa en la homeostasis redox, y no una "limpieza total", por lo que es potencialmente compatible con la fisiología.

Detalles a tener en cuenta

• Permeabilidad BBB: KDS12025 está diseñado para llegar al cerebro y actuar donde se produce principalmente el exceso de peróxido de hidrógeno: en los astrocitos reactivos (incluso a través de la vía MAO-B).
• Motivo estructural: La eficacia está relacionada con el grupo amino donador de electrones que estabiliza la interacción Hb-H₂O₂-KDS12025.
• Prueba de especificidad: desactivar la Hb anuló el efecto de la molécula: un fuerte argumento a favor de la precisión del objetivo.
• Amplia aplicación: desde EA/PD/ELA hasta enfermedades inflamatorias y del envejecimiento, donde la desregulación del H₂O₂ corre como un “hilo rojo”.

Limitaciones y qué sigue

Tenemos ante nosotros una historia preclínica: sí, la gama de modelos es impresionante, pero antes de los ensayos en humanos, aún necesitamos analizar la toxicología, la farmacocinética, las pruebas de seguridad a largo plazo y, lo más importante, comprender en quién y en qué etapa de la enfermedad la mejora de la función pseudoperoxidasa de la Hb proporcionará el máximo beneficio clínico. Además, el estrés oxidativo es solo una capa de la patogénesis en la neurodegeneración; probablemente sea lógico considerar KDS12025 en combinaciones (por ejemplo, con enfoques antiamiloide/antisinucleína o anti-MAO-B). Finalmente, traducir el efecto "100x in vitro" en un beneficio clínico sostenible es una tarea independiente de la dosificación, la administración y los biomarcadores de respuesta (incluyendo la espectroscopia de RM, los metabolitos redox, etc.).

¿Qué puede cambiar esto a largo plazo?

Si el concepto se confirma en humanos, surgirá una nueva clase de moduladores redox que no suprimen la química radical, sino que potencian sutilmente la función protectora de la Hb en las células adecuadas. Esto podría ampliar las herramientas terapéuticas para las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, ralentizar la progresión de la ELA y ofrecer opciones para afecciones inflamatorias y asociadas con la edad, donde el papel del H₂O₂ se ha debatido desde hace tiempo. En esencia, los autores han propuesto una nueva diana y un nuevo principio: enseñar a una proteína conocida a funcionar de forma ligeramente diferente, en beneficio de las neuronas.

Fuente: Woojin Won, Elijah Hwejin Lee, Lizaveta Gotina, et al. La hemoglobina como pseudoperoxidasa y diana farmacológica para enfermedades relacionadas con el estrés oxidativo. Transducción de señales y terapia dirigida (Nature Portfolio), publicado el 22 de agosto de 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02366-w