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Hepatitis viral de Epstein-Barr.
Último revisado: 05.07.2025
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La hepatitis viral de Epstein-Barr es un término que no implica la participación del hígado en el proceso patológico en general, como, por ejemplo, en la mononucleosis infecciosa, sino una forma independiente de la infección viral de Epstein-Barr, en la que el daño hepático ocurre de forma aislada y no se acompaña del cuadro clínico de la mononucleosis infecciosa.
Esta forma de infección por el virus de Epstein-Barr se produce cuando este virus tiene tropismo no por el epitelio de las vías biliares, sino directamente por los hepatocitos. A pesar de que hasta el 90 % de la población está infectada por el virus de Epstein-Barr, la hepatitis viral de Epstein-Barr sigue considerándose una manifestación rara de la infección.
Epidemiología de la hepatitis viral de Epstein-Barr
El virus de Epstein-Barr está muy extendido entre la población humana, afectando a entre el 80% y el 100% de la población mundial. El primer contacto con el virus depende de las condiciones sociales. En países en desarrollo y familias socialmente desfavorecidas, la mayoría de los niños se infectan a los 3 años, y toda la población, en la edad adulta. En países desarrollados y familias socialmente favorecidas, el contacto con el virus de Epstein-Barr puede no ocurrir hasta la adolescencia.
La fuente de infección son las personas enfermas y los excretores del virus. La principal vía de transmisión del patógeno es la aérea; a menudo, la infección se produce a través de la saliva infectada. La transfusión sanguínea y la transmisión sexual del virus de Epstein-Barr son posibles. Se han descrito casos de transmisión vertical de este virus de madre a feto y se ha sugerido que el virus de Epstein-Barr causa anomalías congénitas.
En la hepatitis viral de Epstein-Barr, las vías de infección predominantes son aparentemente la parenteral y la perinatal, cuando el patógeno entra directamente a la sangre, sin pasar por el aparato linfoide del paciente.
¿Qué causa la hepatitis viral de Epstein-Barr?
El virus de Epstein-Barr fue cultivado por primera vez entre 1964 y 1965 por los científicos ingleses E. Epstein e I. Barr, de quienes recibió su nombre. Pertenece a la familia Herpesviridae, contiene ADN y presenta partículas esféricas de 180 nm de diámetro. Es sensible al éter y se reproduce eficazmente en cultivos de células de linfoma de Burkitt, sangre de pacientes con mononucleosis infecciosa, células leucémicas y en cultivos de células cerebrales de personas sanas.
El virus de Epstein-Barr contiene los siguientes antígenos: antígeno de la cápside viral (VCA), antígeno nuclear (EBMA), antígeno temprano (EA) y antígeno de membrana (MA). El momento de aparición y la importancia biológica de estos antígenos no son los mismos. El antígeno de la cápside viral es tardío. El antígeno de membrana es un complejo de productos génicos tempranos y tardíos. El antígeno nuclear es temprano porque durante la fase lítica de la infección precede a la síntesis de partículas virales. La detección de anticuerpos contra los antígenos nucleares y de superficie tempranos en ausencia de anticuerpos contra antígenos tardíos indica una infección aguda. La detección de anticuerpos contra el antígeno de la cápside y el antígeno de membrana tardío en ausencia de anticuerpos contra antígenos tempranos sirve como marcador de una infección de larga duración: infección latente.
No existen subtipos específicos del virus de Epstein-Barr según la enfermedad o la ubicación. Las comparaciones han mostrado diferencias mínimas entre las cepas del virus de Epstein-Barr aisladas de ciertas áreas geográficas y de diferentes pacientes.
Patogenia de la hepatitis viral de Epstein-Barr
El mecanismo patogénico que causa la destrucción de los hepatocitos y el desarrollo de colestasis en la infección por VEB no se comprende completamente. Se sugiere que el virus de Epstein-Barr no tiene un efecto citopático directo, sino que la destrucción de estas células se debe al efecto tóxico de los radicales libres que participan en la peroxidación lipídica. Los pacientes con infección por el virus de Epstein-Barr presentan autoanticuerpos contra la enzima superóxido dismutasa, lo que neutraliza su efecto antioxidante. Como resultado, los radicales libres se acumulan en los hepatocitos y causan su daño.
Se han detectado altas concentraciones de autoanticuerpos contra la superóxido dismutasa en pacientes con hepatitis aguda por el virus de Epstein-Barr. Se ha demostrado que, in vitro, estos autoanticuerpos reducen la capacidad antioxidante de la superóxido dismutasa en más del 70 %, lo que provoca citólisis en cultivos celulares debido a la activación de los procesos de peroxidación lipídica. La recuperación y normalización de la función hepática en pacientes con hepatitis aguda por el virus de Epstein-Barr se acompaña de una marcada disminución de los niveles de anticuerpos contra la superóxido dismutasa.
Además, se describe el mecanismo de citólisis celular dependiente de anticuerpos de las células afectadas por el virus de Epstein-Barr, que se desarrolla bajo la influencia de supresores T y células asesinas naturales. En las formas ictéricas de la hepatitis viral aguda de Epstein-Barr, el ADN del VEB se detecta principalmente en los linfocitos CD3, CD4 y CD8, mientras que en la mononucleosis infecciosa en pacientes sin ictericia, los linfocitos B de la sangre periférica se infectan principalmente, lo que indica la posible participación de los linfocitos T en el desarrollo de formas graves de la hepatitis viral aguda de Epstein-Barr. Sin embargo, también hay indicios de que en las formas ictéricas graves de la hepatitis viral de Epstein-Barr, son las células T del infiltrado las que se infectan con el virus de Epstein-Barr, no los hepatocitos.
En la formación de daño aislado a los hepatocitos en la hepatitis viral de Epstein-Barr, la entrada directa del patógeno a la sangre durante la infección parenteral puede desempeñar un papel importante. Por lo tanto, la cuestión de los posibles mecanismos de daño a los hepatocitos por el virus de Epstein-Barr requiere mayor investigación.
Patomorfología
Los cambios histopatológicos en la hepatitis viral de Epstein-Barr no se han estudiado adecuadamente.
En la hepatitis aguda por el virus de Epstein-Barr, los cambios morfológicos en el tejido hepático son típicos de la hepatitis aguda de otras etiologías y pueden acompañarse de colangitis y endotelitis. En este caso, la etiología de la enfermedad se confirma no solo mediante la detección de los antígenos de la cápside del virus de Epstein-Barr (IgM e IgG) y el ADN del VEB en el suero sanguíneo, sino también mediante la detección del ADN del VEB en los hepatocitos mediante PCR y la detección de antígenos del virus de Epstein-Barr (en particular, la proteína de membrana latente LMP) mediante métodos inmunohistoquímicos.
En el hígado, a lo largo de los tractos portales, y con menor frecuencia dentro de los lobulillos, se observa infiltración de células linfoides e hiperplasia del estroma reticuloendotelial, pero sin alteración de la estructura lobulillar del hígado. En casos con ictericia, se observa formación de trombos biliares, depósito de pigmento biliar en los hepatocitos de las zonas centrales de los lobulillos, edema, distrofia de los hepatocitos y necrosis diseminada de los grupos de hepatocitos.
Una variante de la infección por el virus de Epstein-Barr es la hepatitis colestásica aguda con colecistitis aguda en niños en edad escolar y adultos. Los cambios morfológicos incluyen necrosis del parénquima hepático e infiltración linfocítica.
Los cambios morfológicos en la hepatitis viral crónica de Epstein-Barr tampoco difieren significativamente de los de la hepatitis viral de otras etiologías. Al mismo tiempo, los pacientes inmunocompetentes presentan un menor grado de actividad histológica en comparación con las personas inmunodeprimidas. La hepatitis viral crónica de Epstein-Barr en niños se caracteriza por infiltración mononuclear y proliferación moderada de tejido conectivo en el hígado. En algunos casos, la composición celular del infiltrado en la hepatitis viral de Epstein-Barr está representada principalmente por linfocitos CD3 y CD8.
En la infección por el virus de Epstein-Barr del trasplante hepático, se detecta ADN del VEB en los hepatocitos mediante PCR y antígenos del virus de Epstein-Barr mediante inmunohistoquímica, incluyendo la proteína ápsida gp220. Estos pacientes desarrollan hepatitis viral de Epstein-Barr, acompañada de infiltración linfohistiocítica e inmunoblástica. En este caso, la mayor actividad histopatológica del proceso en el hígado se detecta en biopsias con concentraciones máximas de ADN del VEB, lo que confirma aún más el papel etiológico del virus de Epstein-Barr en el desarrollo de la hepatitis.
Síntomas de la hepatitis viral de Epstein-Barr
La hepatitis viral de Epstein-Barr puede tener un curso tanto agudo como crónico.
Hepatitis viral aguda de Epstein-Barr
Hay razones para creer que el daño hepático se desarrolla en el 80-90% de los pacientes con infección por el virus de Epstein-Barr. Sin embargo, el aumento de la actividad de las enzimas hepatocelulares a menudo pasa desapercibido.
La hepatitis viral aguda de Epstein-Barr puede presentarse en forma anictérica, leve, moderada y, en casos aislados, grave e incluso fulminante.
El período de incubación de la hepatitis viral de Epstein-Barr no se ha establecido con precisión. Se cree que es de uno a dos meses.
Periodo preictérico. La enfermedad comienza gradualmente en la mayoría de los casos. Durante este periodo, los pacientes experimentan disminución del apetito, debilidad, cefalea y dolor abdominal. En raras ocasiones, la temperatura corporal alcanza los 38 °C. Ningún paciente presenta lesiones en la orofaringe, adenopatías ni células mononucleares atípicas en sangre periférica.
La duración del período preictérico de la hepatitis viral de Epstein-Barr manifiesta inicial adquirida es de 3 a 5 días en la forma leve y de 4 a 7 días en la forma moderada.
Periodo ictérico. En pacientes, tras la aparición de ictericia, los síntomas de intoxicación persisten e incluso se intensifican. En algunos pacientes, las manifestaciones clínicas del periodo preictérico están ausentes. La forma inicial manifiesta de la hepatitis viral de Epstein-Barr en estos pacientes se presenta con la aparición de ictericia.
Por tanto, los síntomas clínicos y los parámetros de laboratorio de la hepatitis viral aguda de Epsom-Barr en niños no son fundamentalmente diferentes de los de la hepatitis viral B, C, etc. Los pacientes no presentan síntomas característicos de la mononucleosis infecciosa.
La duración del período ictérico es de 15 a 22 días en la forma leve y de 17 a 26 días en la forma moderada.
El período postictérico se caracteriza por la normalización del bienestar del paciente, una disminución del tamaño del hígado y del bazo y una disminución significativa de la actividad enzimática.
Desenlace clínico de la hepatitis viral de Epstein-Barr aguda. La enfermedad puede cursar de forma aguda (35 % de los casos) y finalizar con recuperación completa de la función hepática en un plazo de 1 a 3 meses. En el 65 % de los pacientes, en el desenlace clínico de la hepatitis viral de Epstein-Barr manifiesta, la enfermedad adquiere una evolución crónica.
Hepatitis viral crónica de Epstein-Barr
La hepatitis viral de Epstein-Barr crónica puede desarrollarse como un proceso crónico primario o como resultado de una hepatitis viral de Epstein-Barr manifiesta inicial. En este caso, los pacientes no tienen antecedentes de mononucleosis infecciosa.
En los pacientes predomina la actividad mínima del proceso (alrededor del 70%), un 20-25% de los pacientes son diagnosticados con baja actividad y un 6-10% con actividad moderada del proceso en el hígado.
En 3/4 de los pacientes se diagnostica fibrosis hepática leve, y en el 12-15%, fibrosis hepática moderada. Aproximadamente el 10% de los pacientes no presenta fibrosis hepática. Solo se detectan signos de fibrosis hepática grave y cirrosis en pacientes aislados con hepatitis viral crónica adquirida por el virus de Epstein-Barr.
Las manifestaciones clínicas y los parámetros de laboratorio durante el período de exacerbación de la hepatitis viral crónica adquirida del virus de Epstein-Barr no tienen diferencias fundamentales con respecto a los de los niños con hepatitis viral de otras etiologías.
Durante el período de remisión, los síntomas de intoxicación en pacientes con hepatitis viral crónica adquirida por el virus de Epstein-Barr son prácticamente inexistentes. Las manifestaciones extrahepáticas desaparecen en la mayoría de los pacientes. El hígado y el bazo disminuyen de tamaño, pero no se observa su normalización completa. No se detectan lesiones orofaríngeas, adenopatías ni células mononucleares atípicas en sangre periférica. La actividad enzimática sérica no supera los valores normales.
La hepatitis viral de Epstein-Barr adquirida puede desarrollarse tanto como un proceso crónico primario como resultado de la infección inicial manifiesta. Los síntomas clínicos en este caso corresponden a los de la hepatitis viral aguda y crónica de diversa gravedad. En tres cuartas partes de los casos, se diagnostica fibrosis hepática leve. No se detectan lesiones orofaríngeas, adenopatías ni células mononucleares atípicas en la sangre periférica de los pacientes.
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Hepatitis viral congénita de Epstein-Warr
La hepatitis viral congénita de Epstein-Barr casi siempre tiene un curso crónico primario, en algunos casos combinado con daño a otros órganos y sistemas (SNC, vías biliares, etc.).
Entre los niños con hepatitis viral de Epstein-Barr crónica congénita, aproximadamente el 60% son diagnosticados con actividad mínima del proceso en el hígado, el 20% con actividad baja, el 10% con actividad moderada y el 6-8% con actividad grave.
La mitad de los niños presenta fibrosis hepática leve y una cuarta parte, moderada. Se observan signos de fibrosis hepática grave y cirrosis en el 20 % de los niños con hepatitis viral crónica congénita de Epstein-Barr.
Las manifestaciones clínicas y los parámetros de laboratorio en la hepatitis viral crónica congénita de Epstein-Barr no tienen diferencias fundamentales con respecto a los de la hepatitis viral B, C, etc.
Durante el período de remisión, los síntomas de intoxicación en niños con hepatitis viral crónica congénita de Epstein-Barr son prácticamente inexistentes. En la mayoría de los niños, las manifestaciones extrahepáticas desaparecen. El tamaño del hígado y el bazo disminuye, pero no se observa su normalización completa. En el suero sanguíneo, la actividad enzimática no supera los valores normales. No se detectan lesiones orofaríngeas, adenopatías ni células mononucleares atípicas en sangre periférica.
La hepatitis viral de Epstein-Barr congénita siempre se presenta como un proceso crónico primario. El daño hepático puede combinarse con otros defectos del desarrollo. Las manifestaciones clínicas de la hepatitis viral de Epstein-Barr adquirida corresponden a las de la hepatitis viral aguda y crónica, con diferente gravedad. En tres cuartas partes de los casos, se desarrolla fibrosis hepática leve o moderada.
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Hepatitis viral de Epstein-Barr en pacientes sometidos a trasplante de hígado
En pacientes sometidos a trasplante de hígado, la hepatitis por el virus de Epstein-Barr se observa en aproximadamente el 2% de los casos, lo cual se confirma mediante examen histológico y la detección de ADN del VEB en la biopsia hepática. La hepatitis por el virus de Epstein-Barr se desarrolla, en promedio, 45 días después del trasplante de hígado. El daño hepático puede desarrollarse en los primeros 6 meses posteriores al trasplante de órgano. El mayor riesgo de desarrollar hepatitis por el virus de Epstein-Barr se observa en receptores que han recibido terapia antilinfocítica.
En este caso, el virus de Epstein-Barr puede causar el rechazo del trasplante infectado. En estos casos, el diagnóstico se confirma morfológicamente y mediante la identificación del genoma del virus de Epstein-Barr en los hepatocitos. Los niveles de ADN del VEB en estos pacientes no difieren de la carga viral en pacientes con síndrome linfoproliferativo postransfusional de etiología viral de Epstein-Barr, una complicación infecciosa de larga data y bien estudiada en el trasplante de órganos. El diagnóstico precoz de la hepatitis viral de Epstein-Barr permite prevenir el rechazo del trasplante o iniciar rápidamente la lucha contra el rechazo.
Diagnóstico de la hepatitis viral de Epstein-Barr
La hepatitis viral de Epstein-Barr se diagnostica mediante una combinación de datos clínicos, bioquímicos y serológicos. La aparición de la enfermedad con síntomas astenodispépticos (malestar general, debilidad, pérdida de apetito, acompañados de hepatomegalia e hiperfermentemia) permite sospechar hepatitis, especialmente si la anamnesis indica la presencia de manipulaciones parenterales 1-2 meses antes de la enfermedad y en ausencia de marcadores de hepatitis viral (A, B, C, D, G, TT), etc. en el suero sanguíneo. El diagnóstico definitivo se establece mediante la detección de anticuerpos específicos contra antígenos del virus de Epstein-Barr de la clase IgM en el suero sanguíneo y ADN del VEB en sangre, saliva y orina.
El síndrome de citolisis es característico de la hepatitis viral aguda y crónica por Epstein-Barr. La determinación de la actividad de las aminotransferasas (ALT, AST) y de las fracciones de LDH (LDH-4, LDH-5) se utiliza ampliamente para indicar el síndrome de citolisis. El aumento de la actividad de las enzimas hepáticas es característico de la hepatitis aguda y de la fase de exacerbación de la hepatitis crónica por Epstein-Barr de etiología viral. El grado de aumento de la actividad de las enzimas hepáticas en diversas formas de hepatitis viral por Epstein-Barr se corresponde con el de la hepatitis viral de otras etiologías.
En presencia de ictericia, es importante determinar el nivel de bilirrubina total y la relación de sus fracciones conjugadas y no conjugadas.
La actividad del proceso inflamatorio hepático se refleja, en cierta medida, en el espectro proteico del suero sanguíneo. En la mayoría de los casos, los niños con hepatitis viral crónica de Epstein-Barr presentan un nivel normal de proteínas totales en suero (65-80 g/l). En pacientes con hepatitis viral crónica de Epstein-Barr, se produce disproteinemia debido a una disminución del nivel de albúmina y un aumento de la fracción de γ-globulina. La disproteinemia es moderada y alcanza una gravedad significativa solo en algunos pacientes, cuando el nivel de albúmina desciende por debajo del 45 % y el de γ-globulina supera el 25 %.
Durante la exacerbación de la hepatitis crónica por el virus de Epstein-Barr, la disminución de la función de síntesis proteica del hemo es más significativa cuanto más grave es el proceso inflamatorio hepático. En pacientes con hepatitis crónica, se desarrollan trastornos de la coagulación sanguínea (hipocoagulación) de diversos grados, principalmente debido a una reducción de la función de síntesis hepática.
La imagen ecográfica del hígado en la hepatitis viral de Epstein-Barr aguda y crónica no es diferente de la de la hepatitis viral de otras etiologías.
El método de ecografía Doppler se utiliza para determinar el flujo sanguíneo en el sistema venoso porta y la presencia de anastomosis portocava, lo que permite el diagnóstico de hipertensión portal, incluso en pacientes con cirrosis hepática de etiología EBV.
Los estudios morfológicos permiten una evaluación objetiva de la naturaleza del proceso patológico hepático y su dirección, y también constituyen uno de los criterios obligatorios para la eficacia del tratamiento. Los resultados de una biopsia por punción pueden tener un valor decisivo en el diagnóstico diferencial. Con una punción hepática de tamaño adecuado, la información morfológica obtenida es crucial para evaluar la actividad y el grado de fibrosis de la hepatitis crónica, así como para la elección de las estrategias terapéuticas.
Tratamiento de la hepatitis viral de Epstein-Barr
El aciclovir y el ganciclovir se utilizan como terapia etiotrópica para la infección por el virus de Epstein-Barr. El tratamiento antiviral se combina con éxito con inmunoglobulinas intravenosas para el tratamiento de la hepatitis viral aislada por Epstein-Barr en receptores de trasplante de hígado, en combinación con terapia citostática.
Recientemente, se ha obtenido una experiencia exitosa con el uso de rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, en la hepatitis crónica por el virus de Epstein-Barr en receptores de riñón de donantes. En este caso, se produce una eliminación de linfocitos B periféricos y células productoras de ARNm codificado por el virus de Epstein-Barr (VEB). Durante el tratamiento, se normaliza el nivel de enzimas hepáticas y mejora la morfología hepática. Para el mismo fin se utilizan preparaciones de interferón α recombinante.
En una de las clínicas donde se trató la hepatitis viral de Epstein-Barr, 21 niños recibieron tratamiento con Viferon para la hepatitis viral crónica de Epstein-Barr. Entre ellos, 12 tenían hepatitis viral de Epstein-Barr adquirida y 9 congénita. Diecisiete niños tenían menos de un año, dos tenían entre uno y tres años y dos eran mayores de tres años.
Para el tratamiento de la hepatitis viral crónica de Epstein-Barr, 16 niños recibieron monoterapia con Viferon en supositorios rectales y 5-Viferon en combinación con inmunoglobulinas intravenosas. La dosis de interferón es de 5 millones de UI/m², 3 veces por semana.
La duración del tratamiento fue de 6 meses en 11 pacientes, de 9 meses en 6 y de 12 meses en 4 niños. Los criterios de eficacia del tratamiento con interferón se determinaron según el consenso de EUROHEP.
El grupo de control consistió en 23 niños, incluidos 16 pacientes con hepatitis viral de Epstein-Barr aguda adquirida y 7 con hepatitis viral de Epstein-Barr crónica adquirida. Estos niños recibieron terapia básica, que incluía únicamente coleréticos, preparados vitamínicos y hepatoprotectores.
Durante el tratamiento con viferon, 2 niños (9,5%) presentaron una respuesta bioquímica primaria, 2 (9,5%) una respuesta virológica primaria, 1 (4,8%) una respuesta virológica estable, 1 (4,8%) una respuesta virológica prolongada y 7 (33,3%) una remisión completa prolongada. No se observó remisión en 8 (38,1%). No se observaron diferencias significativas en la eficacia del tratamiento de niños con hepatitis viral de Epstein-Barr congénita y adquirida.
Por lo tanto, la proporción de niños con hepatitis viral crónica de Epstein-Barr que alcanzaron una remisión completa durante el tratamiento con viferon fue baja (alrededor del 30%). Sin embargo, el grupo de niños que alcanzó cierta remisión representó el 61,9% del total de pacientes. Al mismo tiempo, más de un tercio de los pacientes no presentaron remisión. Durante el mismo período, ningún niño del grupo control presentó remisión espontánea.
Para responder a la pregunta sobre la dependencia de la frecuencia de remisión en la hepatitis viral de Epstein-Barr durante el tratamiento con el régimen de tratamiento, se identificaron dos grupos. El primero incluyó a pacientes que recibieron Viferon en monoterapia, y el segundo, a aquellos que recibieron Viferon en combinación con inmunoglobulinas intravenosas.
No se observaron diferencias significativas en la gravedad de la citólisis entre los pacientes de los diferentes grupos. Solo se observó una tendencia hacia una menor gravedad de la citólisis en el contexto del tratamiento combinado con Viferon e inmunoglobulinas intravenosas. Los valores de p oscilaron entre p > 0,05 y p > 0,1.
Se observó un patrón similar al evaluar la actividad replicativa del virus en la hepatitis viral crónica de Epstein-Barr en niños tratados con diferentes esquemas. La frecuencia de detección de ADN del VEB durante la observación dinámica fue prácticamente la misma en los niños de ambos grupos. Solo se observó una actividad replicativa ligeramente menor en los pacientes tratados con Viferon en combinación con inmunoglobulinas intravenosas. Los valores de p oscilaron entre p > 0,05 y p > 0,2.