Las mutaciones mitocondriales en los óvulos no se acumulan con la edad

Se sabe desde hace tiempo que el número de mutaciones del ADN mitocondrial (ADNmt) en los tejidos humanos aumenta con la edad. Pero ¿qué ocurre en los ovocitos, las células clave para la transmisión del ADNmt a la siguiente generación? Un nuevo trabajo publicado en Science Advances muestra que, en humanos, no se observa un aumento de mutaciones del ADNmt en los ovocitos relacionado con la edad, mientras que las mutaciones sí aumentan en la sangre y la saliva. Además, los ovocitos muestran evidencia de una selección purificadora basada en la frecuencia alélica, que "barre" los cambios potencialmente dañinos.

Métodos de investigación

Los científicos secuenciaron el ADNmt en ovocitos individuales: analizaron 80 óvulos de 22 mujeres de entre 20 y 42 años y compararon los resultados con el ADNmt de la sangre y la saliva de las mismas participantes. Evaluaron la heteroplasmia (la proporción de copias mutantes de ADNmt) y la distribución de mutaciones en el genoma para identificar signos de selección, principalmente un déficit de mutaciones de alta frecuencia en regiones funcionalmente críticas.

Resultados clave

• No se observó una tendencia de edad en los ovocitos. A diferencia de la sangre y la saliva, donde las tasas de mutación del ADNmt aumentaron con la edad (aproximadamente un tercio), no se detectó ningún aumento en los ovocitos humanos.
• Selección de frecuencias alélicas. Las mutaciones de alta frecuencia en ovocitos son menos comunes en regiones funcionalmente importantes del ADNmt de lo esperado por casualidad; las de baja frecuencia se distribuyen de forma más uniforme, lo que indica la presencia de una selección purificadora.
• Contraste con los tejidos somáticos: En la sangre/saliva de las mismas mujeres, las mutaciones aumentan con la edad, lo que pone de relieve que la línea reproductiva está protegida por mecanismos de control de calidad, a diferencia de las células somáticas.

Interpretación y conclusiones clínicas

El trabajo refuerza la idea de que existen barreras biológicas en la línea germinal femenina humana contra la acumulación de variantes mitocondriales peligrosas, probablemente mediante una combinación de cuello de botella, eliminación selectiva de mitocondrias y/o selección celular de ovocitos. En la práctica, esto significa que la edad materna tardía no conlleva por sí misma un aumento exponencial de las mutaciones del ADNmt en los óvulos. Esto no elimina los riesgos relacionados con la edad asociados a aneuploidías cromosómicas, etc., pero sí reduce la preocupación específica por las mutaciones mitocondriales.

Comentarios de los autores

• Mensaje clave: A diferencia de la sangre y la saliva, las mutaciones del ADNmt no se acumulan con la edad en los ovocitos femeninos; «el ADNmt en los ovocitos humanos está protegido de la acumulación de mutaciones relacionadas con la edad», enfatizan los autores. Esto es especialmente relevante a medida que las personas «retrasan cada vez más la maternidad».
• ¿Cómo se "protegen" exactamente? En los ovocitos, las variantes de alta frecuencia (≥1%) son significativamente menos comunes en las regiones codificantes, mientras que las variantes de baja frecuencia se distribuyen de forma más uniforme. Los autores interpretan esto como una selección purificadora dependiente de la frecuencia que elimina las mutaciones potencialmente dañinas.
• Implicaciones prácticas: El seguimiento reduce las preocupaciones de que la edad materna posterior en sí misma aumenta el riesgo de transmitir mutaciones mitocondriales a los hijos (esto no anula otros riesgos relacionados con la edad, como las aneuploidías) y puede utilizarse en el asesoramiento reproductivo.
• Limitaciones señaladas por los autores: El estudio incluyó 80 ovocitos individuales de 22 mujeres de entre 20 y 42 años; la muestra y el rango de edad son limitados y se requiere expansión y validación independiente.
• Contexto con datos anteriores: Los autores señalan coherencia con los modelos de primates: en los macacos, el aumento de mutaciones en los ovocitos se observó sólo hasta los ~9 años de edad y luego no aumentó, lo que indica mecanismos de defensa de la línea germinal comunes.

Los autores enfatizan que las mutaciones no aumentan con la edad, específicamente en los ovocitos, y que el organismo previene activamente la fijación de variantes potencialmente dañinas, otro argumento a favor de la existencia de mecanismos evolutivamente desarrollados para proteger la línea germinal. También señalan el contraste: en los tejidos somáticos (sangre, saliva), la carga de mutaciones aumenta con la edad, mientras que en los óvulos no, lo cual es importante para comprender los riesgos del embarazo tardío y la heredabilidad de las enfermedades mitocondriales.