Los científicos rastrean los primeros cambios físicos en las células que causan cáncer

Cuando se diagnostica un cáncer, ya hay muchos acontecimientos detrás a nivel celular y molecular que pasaron desapercibidos. Aunque el cáncer se clasifica en etapas tempranas y tardías para fines clínicos, incluso un tumor en etapa "temprana" es el resultado de muchos cambios previos en el cuerpo que eran indetectables.

Ahora, los científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale (YSM) y sus colegas han obtenido una comprensión detallada de algunos de estos primeros cambios, utilizando una poderosa microscopía de alta resolución para rastrear los primeros cambios físicos que causan cáncer en las células de la piel del ratón..

Al estudiar ratones que portan una mutación que promueve el desarrollo de cáncer en sus folículos pilosos, los científicos descubrieron que los primeros signos de formación de cáncer ocurren en un momento y lugar específicos del crecimiento de los folículos pilosos de los ratones. Es más, descubrieron que estos cambios precancerosos se pueden bloquear con medicamentos conocidos como inhibidores de MEK.

El equipo fue dirigido por Tianchi Xin, Ph.D., becario postdoctoral en el Departamento de Genética de YSM, e incluyó a Valentina Greco, Ph.D., profesora de Genética de YSM y miembro del Centro Oncológico de Yale y el Centro de Células Madre de Yale, y Sergi Regot, Ph.D., profesor asistente de biología molecular y genética en la Facultad de Medicina Johns Hopkins.

Los resultados de su investigación se publicaron en la revista Nature Cell Biology.

Los científicos estudiaron ratones que desarrollaron carcinoma cutáneo de células escamosas, el segundo tipo más común de cáncer de piel en humanos. Estos ratones fueron modificados genéticamente para tener una mutación promotora del cáncer en el gen KRAS, que es uno de los oncogenes mutados con mayor frecuencia en los cánceres humanos. También se han encontrado mutaciones de KRAS en los cánceres de pulmón, páncreas y colorrectal.

Los primeros cambios que los científicos estudiaron incluyeron el crecimiento de un pequeño bulto anormal en el folículo piloso, que se clasifica como una anomalía precancerosa. "Comprender estos primeros eventos puede ayudarnos a desarrollar enfoques para prevenir la formación del cáncer", afirmó Xin, primer autor del estudio.

Aunque su estudio se centró en el cáncer de piel, los investigadores creen que los principios que descubrieron podrían aplicarse a muchos otros cánceres causados por mutaciones de KRAS porque los genes y proteínas clave involucrados son los mismos en diferentes tumores.

Más que simple proliferación celular Tanto en humanos como en ratones, los folículos pilosos crecen constantemente, eliminando el cabello viejo y formando otros nuevos. Las células madre, que tienen la capacidad de convertirse en diferentes tipos de células, desempeñan un papel importante en este proceso de renovación. Estudios anteriores han demostrado que las mutaciones de KRAS conducen a una mayor proliferación de células madre en los folículos pilosos, y se pensaba que este aumento significativo en el número de células madre era responsable de la lesión del tejido precanceroso.

KrasG12D provoca deformaciones tisulares específicas espaciotemporales durante la regeneración del folículo piloso.
a. Esquema del enfoque genético para inducir KrasG12D en células madre del folículo piloso utilizando el sistema Cre-LoxP (TAM) inducible por tamoxifeno.
b. Diagrama que muestra el momento de la inducción de KrasG12D y la reimaginación en relación con las etapas del ciclo de crecimiento del cabello.
C. Imágenes representativas de folículos pilosos en reposo y en crecimiento de tipo salvaje que contienen el reportero inducible Cre tdTomato (Magenta) después de la inducción.
d. Imágenes representativas de folículos pilosos de control y KrasG12D en diferentes etapas del ciclo de crecimiento del cabello. La deformación del tejido en forma de tubérculos en la vaina radicular externa (SRO) se indica con la línea de puntos roja.
e. Proporción de folículos pilosos KrasG12D con deformación tisular en diferentes etapas del crecimiento del folículo piloso.
f. Proporción de deformaciones tisulares que ocupan las porciones superior, inferior y bulbosa de la ORS para folículos pilosos KrasG12D individuales.
Fuente: Nature Cell Biology (2024). DOI: 10.1038/s41556-024-01413-y

Para probar esta hipótesis, el equipo utilizó una forma especialmente diseñada de KRAS mutado que podían activar en momentos específicos en las células de la piel de los folículos pilosos de animales. Xin y sus colegas utilizaron una técnica de microscopía conocida como imagen intravital, que permite obtener imágenes de alta resolución de células en un cuerpo vivo y etiquetar y rastrear células madre individuales en animales.

Cuando se activó la mutación KRAS, todas las células madre comenzaron a proliferar más rápido, pero el bulto precanceroso solo se formó en un lugar específico en el folículo piloso y en una etapa de crecimiento, lo que significa que el aumento general en el número de células probablemente no fue la historia completa.

La activación de la mutación KRAS en los folículos pilosos resultó en que las células madre proliferaran más rápidamente, cambiaran sus patrones migratorios y se dividieran en diferentes direcciones en comparación con las células sin la mutación que promueve el cáncer.

La mutación afecta a una proteína conocida como ERK. Xin pudo observar la actividad de ERK en tiempo real en células madre individuales en animales vivos y descubrió un cambio específico en la actividad de esta proteína causado por la mutación KRAS. Los investigadores también pudieron detener la formación de un bulto precanceroso utilizando un inhibidor de MEK, que bloquea la actividad de ERK.

El fármaco detuvo los efectos de la mutación en la migración y orientación celular, pero no en la proliferación general de células madre, lo que significa que la formación de la condición precancerosa se debe a estos dos primeros cambios y no al aumento de la proliferación celular.

Cambios precancerosos en contexto El seguimiento de los efectos de una mutación oncogénica en tiempo real en un organismo vivo es la única forma en que los investigadores han podido descubrir estos principios. Esto es importante porque el cáncer no se forma en el vacío: depende en gran medida de su microambiente para crecer y mantenerse. Los científicos también necesitaban rastrear no solo el comportamiento de las células individuales, sino también las moléculas dentro de esas células.

"El enfoque que hemos adoptado para comprender estos eventos oncogénicos se trata realmente de conectar a través de escalas", dijo Greco. "El marco y los enfoques que utilizó el Dr. Xin en colaboración con el Dr. Regot nos permitieron llegar a los elementos moleculares, vinculándolos a la escala celular y tisular, lo que nos brinda una resolución de estos eventos que es tan difícil de lograr fuera del organismo vivo".

Los investigadores ahora quieren rastrear el proceso durante un período de tiempo más largo para ver qué sucede después de que se forma el bulto inicial. También quieren estudiar otros eventos oncogénicos, como la inflamación, para ver si los principios que descubrieron se aplican en otros contextos.