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Los investigadores identifican mutaciones que protegen contra el cáncer de células B
Último revisado: 02.07.2025
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Investigadores del Centro Médico de la Universidad del Suroeste de Texas lograron suprimir la leucemia y el linfoma en un modelo de ratón genéticamente predispuesto a estos cánceres eliminando total o parcialmente una proteína llamada midnolina en las células B.
Sus hallazgos, publicados en el Journal of Experimental Medicine, podrían conducir a nuevos tratamientos para estas enfermedades que eviten los graves efectos secundarios de las terapias actuales.
"Utilizamos un enfoque puramente genético para encontrar un objetivo farmacológico, y este objetivo fue sensacional porque las leucemias y los linfomas de células B dependen en gran medida de él, mientras que la mayoría de los tejidos del huésped no lo hacen", dijo el líder del estudio, el Dr. Bruce Beutler, director del Centro para la Defensa Genética del Huésped y profesor de inmunología y medicina interna en el Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern.
El Dr. Beutler, quien ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2011 por descubrir un importante grupo de sensores de patógenos conocidos como receptores tipo Toll que se encuentran en las células inmunes, ha utilizado durante mucho tiempo la mutagénesis (introducción de mutaciones en los genes de modelos animales mediante la exposición a una sustancia química llamada N-etil-N-nitrosourea (ENU)) como una herramienta clave para estudiar la función genética.
Recientemente, el laboratorio de Beutler desarrolló un método conocido como mapeo meiótico automatizado (AMM), que rastrea características inusuales en ratones mutantes hasta las mutaciones causales, identificando así los genes necesarios para mantener un estado fisiológico normal.
La mutagénesis suele causar enfermedades genéticas en animales, lo que permite comprender la función de los genes afectados mediante el estudio de anomalías en los animales. Sin embargo, como explicó el Dr. Beutler, las mutaciones también pueden ofrecer protección contra enfermedades.
Algunos ejemplos incluyen mutaciones que protegen a las personas con VIH o anemia falciforme hereditaria de desarrollar síntomas. Los mecanismos subyacentes a algunas mutaciones protectoras han inspirado el desarrollo de fármacos para tratar diversas enfermedades.
En busca de mutaciones protectoras para trastornos inmunitarios, los investigadores analizaron ratones mutantes en busca de células inmunitarias con características inusuales. En varios grupos de animales con un número inusualmente bajo de linfocitos B (un componente importante del sistema inmunitario adaptativo responsable de la producción de anticuerpos), los investigadores utilizaron AMM para rastrear la deficiencia hasta mutaciones en la midnolina, una proteína presente principalmente en los linfocitos B.
Aunque los animales que carecen completamente de midnolin mueren durante el desarrollo antes del nacimiento, mutaciones más leves, incluidas algunas introducidas mediante técnicas genéticas que permiten eliminar el gen en la edad adulta, no causan ningún daño aparente.
Producción de células plasmáticas tras la inmunización con el antígeno TD β-galactosidasa en ratones Mb1-Cre;Midn fl/fl. (A y B) Gráficos representativos de citometría de flujo (A) y número (B) de células plasmáticas en la médula ósea de ratones Mb1-Cre;Midn fl/fl y Midn fl/fl de 8 semanas de edad tras la inmunización con β-galactosidasa. (C) Total de células de médula ósea por fémur. (D) Estrategia de aislamiento de células plasmáticas. Fuente: Journal of Experimental Medicine (2024). DOI: 10.1084/jem.20232132
Los investigadores redujeron o eliminaron significativamente la midnolina en ratones genéticamente predispuestos a la leucemia y el linfoma de células B, cánceres en los que las células B se dividen de forma incontrolable. Si bien los ratones con niveles normales de midnolina fallecieron a causa de estas enfermedades a los 5 meses, la mayoría de aquellos con niveles bajos o nulos de midnolina nunca desarrollaron tumores malignos.
Experimentos adicionales demostraron que la función de la midnolina en las células B es estimular la actividad de los proteasomas, orgánulos celulares que eliminan las proteínas dañadas o que ya no se necesitan. Algunas terapias utilizadas actualmente para tratar la leucemia y el linfoma de células B funcionan inhibiendo la actividad del proteasoma, de forma similar a como lo hace la eliminación de la midnolina, explicó el Dr. Beutler.
Sin embargo, a diferencia de estos medicamentos, que tienen muchos efectos secundarios potencialmente graves, la eliminación o reducción de la midnolina en modelos animales no pareció tener ningún efecto negativo.
Las investigaciones futuras se centrarán en el desarrollo de fármacos que inhiban la midnolina, que en última instancia podrían sentar las bases para nuevos tratamientos para los cánceres de células B.