Linfohistiocitosis hemofagocítica

La linfohistiocitosis hemofagocítica es un grupo de enfermedades que se desarrollan a partir de macrófagos comunes y se caracteriza por una evolución rápida y mortal. Sus principales síntomas clínicos son fiebre, esplenomegalia masiva, bicitopenia o pancitopenia, hipofibrinogenemia, hipertrigliceridemia y síntomas de daño del SNC. Existen dos grupos de linfohistiocitosis: la primaria (familiar y esporádica), con herencia autosómica recesiva, y la secundaria, asociada a diversas infecciones, inmunodeficiencias, enfermedades autoinmunes y otras. La Sociedad de Histiocitos clasifica la linfohistiocitosis hemofagocítica primaria como un grupo de histiocitosis de células macrófagas.

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Epidemiología

La linfohistiocitosis hemofagocítica primaria (familiar y esporádica) se presenta en diversos grupos étnicos y está distribuida por todo el mundo. La incidencia de la linfohistiocitosis hemofagocítica primaria, según J. Henter, es de aproximadamente 1,2 por cada 1.000.000 de niños menores de 15 años o de 1 por cada 50.000 recién nacidos. Estas cifras son comparables a la prevalencia de fenilcetonuria o galactosemia en recién nacidos.

La proporción de niños y niñas con linfohistiocitosis hemofagocítica primaria es aproximadamente igual. En el 56-80% de los niños, la enfermedad se desarrolla durante el primer año de vida, y en algunos casos se diagnostica al nacer. En aproximadamente el 20%, los primeros signos clínicos aparecen después de los 3 años. Existen datos sobre la aparición de la enfermedad a edades más tardías: 6, 8, 12 y 25 años. Es importante destacar que la edad de los hermanos enfermos suele coincidir. En aproximadamente la mitad de los casos, existen antecedentes familiares: hermanos enfermos o matrimonio consanguíneo.

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Causas linfohistiocitosis hemofagocítica.

El complejo sintomático de la linfohistiocitosis fue descrito por primera vez en 1952 por J. W. Farquhar y A. E. Claireaux. Los autores informaron una enfermedad rápidamente progresiva y mortal en dos hermanos recién nacidos. El cuadro clínico de ambos pacientes, en ausencia de infección, estuvo dominado por fiebre, vómitos, diarrea, aumento de la excitabilidad y esplenomegalia pronunciada; los cambios de laboratorio estuvieron representados por anemia normocrómica, granulocitopenia y trombocitopenia. En ambos casos, la enfermedad tuvo un desenlace fatal. En la autopsia, se reveló una proliferación histiocítica significativa en los ganglios linfáticos, el hígado y los riñones (no se examinó la médula ósea) con fagocitosis activa principalmente de eritrocitos, así como de linfocitos y granulocitos. Posteriormente, se diagnosticó una enfermedad similar en el cuarto hijo de esta familia. Los autores clasificaron este síndrome dentro de un grupo de histiocitosis denominado "reticulosis hemofagocítica familiar", destacando su diferencia con la enfermedad de Letterer-Siwe en varios aspectos: naturaleza familiar, ausencia de defectos óseos y presencia de hemofagocitosis en los tejidos afectados. Las siguientes etapas del estudio de las manifestaciones clínicas y diagnósticas de la linfohistiocitosis en niños fueron la revisión de G. Janka, publicada en 1983 (123 casos de la enfermedad), y la creación en 1996 del Registro Internacional de Linfohistiocitosis Hemofagocítica en Niños, que inicialmente incluyó a 122 niños. Un estudio detallado de la enfermedad en un grupo amplio de pacientes permitió formular criterios diagnósticos y proponer un protocolo de tratamiento para este síndrome. Hasta la fecha, la naturaleza genética de la linfohistiocitosis hemofagocítica se ha descifrado parcialmente, pero algunos aspectos de su patogénesis no se han estudiado lo suficiente.

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Patogenesia

La naturaleza hereditaria de la linfohistiocitosis hemofagocítica primaria ya se postuló en estudios iniciales. La alta frecuencia de matrimonios consanguíneos en familias con linfohistiocitosis hemofagocítica, con múltiples casos de la enfermedad en una misma generación con progenitores sanos, indicó una herencia autosómica recesiva. Sin embargo, solo con el desarrollo de métodos modernos de análisis genético fue posible descifrar parcialmente la génesis de la linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (FHLH).

Los primeros intentos de localizar el defecto genético se realizaron a principios de la década de 1990 basándose en el análisis de ligamiento de marcadores polimórficos asociados con genes implicados en la regulación de la activación de linfocitos T y macrófagos. Los datos de estos estudios permitieron excluir genes como CTLA-4, interleucina (IL)-10 y CD80/86 de la lista de candidatos. En 1999, el análisis de ligamiento de cientos de marcadores polimórficos en más de veinte familias con linfohistiocitosis hemofagocítica familiar identificó dos loci significativos: 9q21.3-22 y 10qHl-22. El locus 9q21.3-22 se cartografió en cuatro familias pakistaníes, pero no se detectó participación de este locus en pacientes de otras etnias, lo que indica un posible "efecto fundador"; hasta la fecha, no se han identificado genes candidatos ubicados en esta región.

Patogenia de la linfohistiocitosis

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Síntomas linfohistiocitosis hemofagocítica.

Los síntomas iniciales de la linfohistiocitosis son numerosos e inespecíficos: fiebre acompañada de síntomas de patología gastrointestinal o infección viral, hepatoesplenomegalia progresiva, linfadenopatía, exantema inespecífico, ictericia, edema, síntomas de daño del SNC y, raramente, síndrome hemorrágico.

Por lo tanto, los siguientes síntomas son prácticamente obligatorios: fiebre hípica prolongada con regresión espontánea en algunos pacientes, refractaria al tratamiento antibacteriano; esplenomegalia con rápido crecimiento, a menudo asociada a hepatomegalia. El resto de las manifestaciones se detectan con mucha menos frecuencia, en promedio en un tercio de los pacientes. Entre ellas: erupción maculopapular transitoria, linfacinopatía generalizada de gravedad moderada, sin conglomerados ni adherencias de ganglios linfáticos entre sí ni a los tejidos circundantes; síntomas neurológicos como aumento de la excitabilidad, vómitos, convulsiones, signos de hipertensión intracraneal y retraso del desarrollo psicomotor.

Síntomas de la linfohistiocitosis

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Diagnostico linfohistiocitosis hemofagocítica.

Las características de laboratorio más importantes de la linfohistiocitosis son: cambios en el cuadro de sangre periférica, algunos parámetros bioquímicos y pleocitosis moderada del líquido cefalorraquídeo de naturaleza linfocítica-monocítica. La anemia y la trombocitopenia se detectan con mayor frecuencia. La anemia suele ser normocítica, con reticulocitosis inadecuada, causada por la destrucción intramedular de glóbulos rojos y el efecto inhibidor del TNF. La trombocitopenia es un elemento más significativo para el diagnóstico, lo que nos permite evaluar el grado de actividad del síndrome y la actividad del tratamiento. El número de leucocitos puede variar, pero la leucopenia con un nivel de neutrófilos de menos de 1 mil por μl se detecta con mayor frecuencia; los linfocitos atípicos con citoplasma hiperbasófilo a menudo se detectan en la fórmula leucocitaria.

La citopenia en sangre periférica no suele asociarse con hipocelularidad ni displasia de la médula ósea. Por el contrario, la médula ósea es rica en elementos celulares, lo que excluye las etapas tardías de la enfermedad. Según G. Janka, 2/3 de 65 pacientes no presentan cambios en la médula ósea o presentan cambios específicos sin alteración de la maduración ni hipocelularidad. El fenómeno de la hemofagocitosis no se detecta en todos los pacientes, y a menudo solo estudios repetidos de la médula ósea y otros órganos afectados permiten detectar células hemofagocíticas.

Diagnóstico de la linfohistiocitosis

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Tratamiento linfohistiocitosis hemofagocítica.

En la gran mayoría de los casos, la enfermedad es mortal. Una de las primeras revisiones sobre la linfohistiocitosis hemofagocítica informó que la mediana de supervivencia desde el inicio de los síntomas era de aproximadamente 6 a 8 semanas. Antes de la introducción de los protocolos modernos de quimioterapia e inmunosupresión y del TMO/TCMH, la mediana de supervivencia era de 2 a 3 meses.

Según los datos de G. Janka, presentados en una revisión de la literatura en 1983, 40 de 101 pacientes murieron durante el primer mes de enfermedad, otros 20 en el segundo mes de enfermedad, sólo el 12% de los pacientes vivió más de seis meses y sólo 3 niños sobrevivieron.

El primer éxito terapéutico real en la linfohistiocitosis hemofagocítica fue el uso de epipodofilotoxina VP16-213 (VP-16) en dos niños, lo que permitió lograr una remisión completa (1980). Sin embargo, posteriormente ambos niños presentaron una recaída con daño del SNC, que culminó en la muerte 6 meses y 2 años después del diagnóstico. Basándose en el hecho de que la VP-16 no penetra la barrera hematoencefálica, A. Fischer et al. en 1985 realizaron un tratamiento combinado de cuatro niños con VP-16, esteroides en combinación con metotrexato intratecal o irradiación craneal. Los cuatro niños se encontraban en remisión al momento de la publicación, con un seguimiento de 13 a 27 meses.

Tratamiento de la linfohistiocitosis