Los investigadores refutan la teoría predominante sobre la aparición de tumores de colon

El estudio, dirigido por investigadores del Weill Cornell Medical College, proporciona nueva evidencia de que la mayoría de los cánceres colorrectales comienzan con la pérdida de células madre intestinales antes de que se produzcan los cambios genéticos que causan el cáncer. Los hallazgos, publicados el 29 de mayo en la revista Developmental Cell, desafían las teorías existentes sobre la aparición del cáncer colorrectal y sugieren nuevas formas de diagnosticar la enfermedad antes de que ocurra.

“El cáncer colorrectal es muy, muy heterogéneo, lo que durante muchos años ha dificultado la clasificación de estos tumores como objetivos de terapia”, afirmó el autor principal del estudio, el Dr. Jorge Moscat, profesor de Oncología en Patología y Patología Homer T. Hurst III. Vicepresidente de oncopatobiología celular y del Departamento de Patología y Medicina de Laboratorio del Weill Cornell Medical College. Esta heterogeneidad, las variadas características de las células tumorales entre pacientes y también dentro del mismo tumor, hace que el tratamiento sea particularmente desafiante.

Los tumores colorrectales pueden surgir de dos tipos de pólipos precancerosos: adenomas convencionales y adenomas serrados. Anteriormente se pensaba que los adenomas convencionales se desarrollaban a partir de mutaciones en células madre normales ubicadas en la parte inferior de las criptas, estructuras similares a hoyos en la mucosa intestinal. Los adenomas serrados, en cambio, están asociados a un tipo diferente de célula madre con características fetales que aparece misteriosamente en las puntas de las criptas. Los científicos han descrito estos procesos supuestamente diferentes de formación de tumores como "de abajo hacia arriba" y "de arriba hacia abajo".

"Queríamos determinar exactamente cómo comienzan y progresan estas dos vías para comprender mejor su heterogeneidad a medida que avanza el cáncer", dijo la coautora principal del estudio, la Dra. María Díaz-Meco, profesora de Oncología en Patología Homer T. Hurst en el Departamento de Patología y Medicina de Laboratorio de Weill Cornell Medical College y miembro del Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medical College. Esto es especialmente importante para los tumores irregulares, que los médicos a veces pasan desapercibidos debido a su forma inicialmente plana y que pueden convertirse en cánceres agresivos más adelante.

Los coautores del estudio son el Dr. Hiroto Kinoshita y el Dr. Anjo Martinez-Ordoñez, becarios postdoctorales en el Departamento de Patología y Medicina de Laboratorio del Weill Cornell Medical College.

Descubriendo las causas del cáncer colorrectal

Los investigadores descubrieron anteriormente que muchos tumores colorrectales en ambos tipos de personas tienen niveles anormalmente bajos de proteínas llamadas proteína quinasa C atípica (aPKC). Un nuevo estudio examinó lo que sucede cuando los genes aPKC se inactivan en modelos animales y organoides intestinales cultivados.

“Abordamos este proyecto con teorías ascendentes y descendentes, pero nos sorprendió descubrir que ambos tipos de tumores mostraban pérdida de células madre intestinales tras la inactivación de los genes aPKC”, afirmó el Dr. Moscat, que también es miembro de Sandra y Edward Meyer en Weill Cornell Medical College.

Las células madre apicales características de los adenomas serrados surgen sólo después de que las células madre normales en la parte inferior de las criptas mueren, lo que desorganiza toda la estructura de la cripta. "Así que el cáncer normal se desarrolla de abajo hacia arriba, y el cáncer serrado también se desarrolla de abajo hacia arriba", afirmó el Dr. Moscat.

Los hallazgos sugieren un nuevo modelo unificado para la aparición del cáncer colorrectal, donde el daño a las criptas intestinales causa una disminución en la expresión de la proteína aPKC, lo que lleva a la pérdida de células madre normales en la parte inferior de la cripta. Sin estas células madre, las criptas no pueden regenerarse. Para sobrevivir, la estructura puede dar lugar a una población de reemplazo de células madre regenerativas en la parte inferior o a más células madre de tipo fetal en la parte superior. Estas células de reemplazo pueden provocar cáncer.

“Si podemos comprender mejor cómo se regula la expresión de la proteína aPKC, podríamos controlar y prevenir el desarrollo del tumor y comprender mejor la progresión del tumor”, afirmó la Dra. María Díaz-Meco.

El equipo ahora está estudiando los patrones de expresión de aPKC en tumores humanos en diferentes etapas con la esperanza de desarrollar pruebas moleculares que puedan usarse para la detección temprana de tumores, clasificar tumores en pacientes y desarrollar mejores tratamientos.