Medicamentos contra la obesidad a prueba: cómo afectan los fármacos para bajar de peso a los huesos

Una nueva revisión crítica publicada en Diabetes, Obesity and Metabolism resume la evidencia actual sobre los efectos de los principales fármacos antiobesidad en el metabolismo óseo en personas con sobrepeso y obesidad. Los autores señalan que, junto con la pérdida de masa grasa, inevitablemente se pierde tejido muscular y óseo durante la pérdida de peso, lo que hace especialmente relevante el estudio de los efectos de los fármacos antiobesidad en la salud ósea.

Antecedentes y trascendencia del problema

El tratamiento farmacológico de la obesidad ha avanzado significativamente en los últimos años gracias al desarrollo de fármacos de alta eficacia. Sin embargo, junto con la reducción de la masa grasa, el tejido muscular y óseo se ve inevitablemente afectado. La pérdida ósea aumenta el riesgo de osteopenia y fracturas, lo cual es especialmente relevante para las personas obesas que buscan una pérdida de peso a largo plazo. El objetivo de una nueva revisión es evaluar críticamente los datos disponibles sobre los efectos de los principales agentes antiobesidad en el metabolismo óseo, incluyendo los marcadores de recambio óseo (BTM), la densidad mineral ósea (DMO) y el riesgo de fractura.

1. Agonistas del receptor GLP-1

Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1R), como la liroglutida y la semaglutida, estimulan los osteoblastos y reducen la actividad osteoclástica en estudios preclínicos, lo que podría proteger el hueso. Sin embargo, en ensayos clínicos, los marcadores de recambio óseo y la DMO suelen ser neutros o solo ligeramente reducidos, y estos cambios no alcanzan niveles clínicamente significativos. Los metaanálisis y los ensayos controlados aleatorizados no han encontrado un aumento estadísticamente significativo del riesgo de fractura con dosis terapéuticas de agonistas del GLP-1R.

2. Análogos de incretinas duales y triples

Nuevas combinaciones de agonistas del receptor de incretina han mostrado posibles efectos positivos sobre el tejido óseo en modelos preclínicos.

• Los agonistas de GLP-1R/GIPR (tizepatida) y los agonistas de GLP-1R/GCGR estimulan la formación de osteoblastos e inhiben la resorción ósea, como se confirma en estudios en modelos animales de obesidad.
• Los agonistas triples (GLP-1R/GIPR/GCGR) también muestran un equilibrio favorable entre los efectos anticatabólicos y anabólicos sobre el tejido óseo en datos preclínicos, pero actualmente faltan datos clínicos sobre el efecto sobre la DMO y el riesgo de fractura.

3. Análogos de amilina

Los estudios preclínicos iniciales con análogos de amilina (p. ej., pramlintida) muestran estimulación de la osteogénesis y supresión de la resorción ósea en cultivos celulares y modelos de roedores. Aún no se dispone de estudios clínicos sobre el efecto de los fármacos con amilina en la masa ósea, por lo que se requieren más estudios.

4. Antagonistas del receptor de activina tipo II (ActRII)

Los bloqueadores de ActRII (p. ej., bimagrumab) constituyen un grupo particularmente prometedor: no solo promueven la pérdida de grasa, sino que también preservan o incluso aumentan la masa muscular y ósea. En estudios preclínicos en ratones, la combinación de un antagonista de ActRII y semaglutida resultó en una pérdida de peso significativa y un aumento simultáneo de masa muscular sin pérdida de DMO. Estos hallazgos convierten a los inhibidores de ActRII en un complemento prometedor para los fármacos incretínicos para minimizar los efectos secundarios óseos.

5. Otros grupos de fármacos

• Receptores opioides y setmelanotida: casi no existen datos sobre los efectos sobre el tejido óseo, lo que no permite una evaluación de la seguridad esquelética.
• Combinación de fentermina/topiramato: basándose en consideraciones mecanicistas y datos limitados, se sugiere un efecto negativo sobre la DMO y un aumento de la actividad osteoclástica, pero no hay estudios clínicos específicos disponibles.
• Orlistat: Datos clínicos muy limitados sugieren un efecto neutral sobre los marcadores de recambio óseo y la DMO, pero los estudios aleatorizados a largo plazo no tienen el poder estadístico suficiente para sacar conclusiones definitivas.

Hallazgos clínicos y recomendaciones

1. Monitoreo de la salud ósea: En todos los pacientes que inician una terapia contra la obesidad, especialmente a largo plazo, se deben evaluar periódicamente la DMO y los marcadores de recambio óseo (BTM).
2. Optimización de la terapia: en presencia de riesgo de osteopenia y factores de riesgo de fracturas, es aconsejable considerar combinaciones de antagonistas de ActRII con fármacos incretinos o añadir terapia osteoprotectora específica (bifosfonatos, denosumab).
3. Investigación adicional: Se necesitan ensayos clínicos multicéntricos de al menos 2 a 3 años de duración para evaluar los efectos de las incretinas duales y triples, los análogos de amilina y los bloqueadores de ActRII sobre el punto de inflexión y la dinámica de la DMO a largo plazo.

A continuación se presentan los principales comentarios y recomendaciones de los autores de la revisión:

• Prof. AD Anastassilakis (autor principal):
  «La monitorización de los parámetros del metabolismo óseo y la densidad mineral ósea debe ser parte integral de los programas farmacológicos de pérdida de peso. Recomendamos que los profesionales clínicos evalúen la DMO antes de iniciar el tratamiento y repitan la evaluación al menos una vez al año en pacientes con alto riesgo de fractura».

• Prof. Asociado EV Marinis:
  «Si bien los datos preclínicos sobre los agonistas incretinos duales y triples parecen muy alentadores, necesitamos ensayos clínicos a largo plazo para confirmar su seguridad para el esqueleto y comprender los mecanismos de interacción con las células óseas».

• Prof. KL Phillips:
  «Los bloqueadores ActRII representan un enfoque revolucionario: reducen simultáneamente la masa grasa y preservan el tejido muscular y óseo. En nuestros experimentos con animales, la combinación de estos fármacos con semaglutida ha producido resultados impresionantes; esperamos observar efectos similares en la práctica clínica».

• Prof. Asociado MG Rakhman:
  «La falta de datos sobre la setmelanotida y los antagonistas de los receptores opioides es un punto débil en nuestra perspectiva. Animamos a nuestros colegas a realizar estudios especiales para determinar si conviene incluir estos fármacos en los algoritmos terapéuticos para pacientes con riesgo de osteopenia».

• Prof. PI Smirnov:
  «Es importante recordar el enfoque integral: la pérdida de peso solo es efectiva en combinación con el seguimiento de un endocrinólogo, un nutricionista y un especialista en metabolismo óseo. Solo así podemos minimizar los efectos secundarios y garantizar la salud a largo plazo de los pacientes».

Por lo tanto, a pesar del efecto general neutral o ligeramente negativo de la mayoría de los nuevos fármacos contra la obesidad sobre el tejido óseo, la selección y el control adecuados de la combinación pueden reducir significativamente el riesgo de complicaciones esqueléticas en pacientes obesos.