Medicina de ARNm para el corazón: desde el crecimiento vascular tras un infarto hasta la edición genómica

En una revisión publicada en Theranostics, cardiólogos chinos e internacionales resumieron los logros y las perspectivas actuales del uso de la terapia de ARNm modificado en cardiología. Esta plataforma de ARNm permite la producción rápida de proteínas específicas directamente en los tejidos deseados sin riesgo de integración en el genoma, lo que la convierte en una herramienta ideal para la regeneración miocárdica, la reducción del colesterol, la lucha contra la fibrosis e incluso la edición genómica.

1. Recuperación después de un ataque cardíaco

• ARNm-VEGF-A: la administración directa de ARNm empaquetado en LNP que codifica el factor de crecimiento endotelial vascular A en la zona de infarto en ratones y cerdos indujo una angiogénesis significativa (crecimiento de nuevos capilares) y mejoró la perfusión miocárdica en 7 a 14 días.
• Reducción de la masa del infarto: los cardiomiocitos alrededor de la cicatriz mostraron una apoptosis reducida y una proliferación aumentada, lo que resultó en una reducción del 30 al 40 % en el área del infarto en comparación con los controles.

2. Combatir la aterosclerosis y la hipercolesterolemia

• Inhibidores de ARNm-PCSK9: el uso de ARNm administrados mediante LNP que producen pequeños anticuerpos o fragmentos de anticuerpos de cadena única contra PCSK9 redujo el PCSK9 plasmático en >85% y el colesterol LDL en un 60-70% en modelos preclínicos.
• Ventajas sobre los monoclonales: Una sola administración de la fórmula de ARNm mantuvo el efecto durante más de 4 semanas y eliminó la necesidad de costosas inyecciones cada 2-4 semanas.

3. Tratamiento y prevención de la insuficiencia cardíaca

• ARNm antifibrótico: LNP-ARNm-FAP (proteína fibroblástica activa) en modelos de ratón con infarto de miocardio suprimió la activación de fibroblastos cardíacos, ralentizando la formación de tejido cicatricial.
• ARNm-microARN (miR-499): el ARNm que codifica miR-499 redujo la apoptosis de los cardiomiocitos y activó las vías de fosforilación oxidativa, lo que mejoró significativamente la contractilidad cardíaca y la supervivencia de los animales.

4. Edición genómica para corrección a largo plazo

• VERVE-101: Se trata de una base CRISPR/Cas (editor de adenina) empaquetada en LNP contra PCSK9 en el hígado. En primates preclínicos, una sola infusión resultó en una edición de más del 90 % del gen PCSK9 y una reducción del 70 % del colesterol LDL, con efectos que duraron al menos 6 meses.
• Seguridad: No se observaron mutaciones significativas fuera del objetivo ni reacciones tóxicas sistémicas, lo que indica una mayor precisión en las fórmulas de ARNm de edición de bases.

Sutilezas técnicas

• Optimización del ARNm: el uso de pseudouridina y acetil-5-metilcitidina aumenta la estabilidad y reduce la inmunogenicidad; la adaptación de las tapas 5' y UTR mejora la traducción.
• Portadores: Las nanopartículas lipídicas con una proporción óptima de lípidos iónicos, fosfolípidos y lípidos PEG proporcionan una alta eficiencia de entrega a los cardiomiocitos o al hígado.
• Control de la dosis y el momento de la expresión: los fármacos de ARNm producen una “explosión” de expresión durante 48 a 72 horas, después de lo cual los niveles de proteína caen rápidamente, lo que reduce los riesgos de cambios a largo plazo en las células.

Comentarios de los autores

“La terapia de ARNm abre un nuevo nivel de precisión y flexibilidad en cardiología, desde la reapertura de vasos sanguíneos hasta la edición de genes”, afirmó el Dr. Fanli Peng, autor principal de la revisión.

“Los principales desafíos son garantizar la administración sostenible y segura de dosis repetidas, así como ampliar la producción según los estándares GMP”, añade el coautor, el profesor Yun Zhang.

Perspectivas de la traducción clínica

• Ensayos clínicos: Ya se han planificado ensayos de fase I/II para mRNA-VEGF-A en insuficiencia cardíaca refractaria y para LNP-mRNA-PCSK9 en hipercolesterolemia.
• Estrategias de combinación: Posibilidad de combinar la terapia de ARNm con fármacos tradicionales de moléculas pequeñas o células madre para obtener efectos sinérgicos.
• Medicina personalizada: adaptación rápida de secuencias de codificación de ARNm a los perfiles genéticos de cada paciente.

La plataforma de ARNm promete convertirse en un “constructor” universal en cardiología, permitiendo que las mismas tecnologías básicas resuelvan una amplia gama de enfermedades cardiovasculares, desde la angiogénesis hasta la edición genómica regulada.