Midkine vs. Amiloide: Una proteína del desarrollo cerebral sorprendentemente inhibe el ensamblaje de Aβ y la formación de placa.

En los extensos catálogos proteómicos del cerebro con Alzheimer, un factor poco valorado aparece constantemente: la midkina (MDK). Esta proteína presenta niveles notablemente elevados en las primeras etapas de la enfermedad y se correlaciona estrechamente con la amiloide-β (Aβ), pero su papel en la patología ha sido un misterio durante mucho tiempo. El equipo de St. Jude y sus colaboradores analizaron la molécula en un modelo animal y demostraron que la MDK debilita el ensamblaje de las fibrillas de Aβ y afecta la formación de placas amiloides. En esencia, es un "antiplaquetario" natural de Aβ, que el propio cerebro aumenta durante la enfermedad.

Antecedentes del estudio

La enfermedad de Alzheimer se trata actualmente según el "paradigma antiamiloide": los anticuerpos contra el amiloide-β (Aβ) eliminan las placas y ralentizan moderadamente el deterioro cognitivo en las primeras etapas. En 2023, la FDA aprobó lecademab y, en 2024, donanemab. Paralelamente, se debate la relación entre beneficios y riesgos (ARIA: edema/hemorragia), la disponibilidad y el coste, como se desprende de las decisiones de la EMA/NICE y de los debates en la prensa clínica. El panorama terapéutico está mejorando, pero sigue siendo limitado: se necesitan dianas terapéuticas y enfoques adicionales que no solo eliminen las placas ya formadas, sino que también impidan la aparición y el crecimiento de los propios agregados de Aβ.

Una de las vías prometedoras es recurrir a los mecanismos antiplaquetarios endógenos del cerebro. Se ha descrito que las personas poseen sus propias proteínas, las "chaperonas", que, in vitro y en modelos, pueden interferir con las primeras etapas del ensamblaje del Aβ: clusterina, apolipoproteína E, transtiretina, el dominio BRICHOS, etc. El panorama es ambiguo: algunas proteínas en concentraciones fisiológicas retrasan el inicio de la fibrilogénesis, mientras que otras, en ciertos contextos, pueden, por el contrario, promover la fibrilación o la captura celular de "semillas". De ahí el interés en estos moderadores endógenos cuyo papel en el Aβ es estable y reproducible.

En este contexto, se prestó atención a la midkina (MDK), un factor de crecimiento que se une a la heparina, conocido por su papel en el desarrollo del sistema nervioso, la regeneración y la inflamación. En secciones proteómicas del cerebro en pacientes con Alzheimer, la MDK se encuentra elevada de forma constante ya en las primeras etapas y se correlaciona con Aβ, pero durante mucho tiempo no se aclaró si era simplemente un indicador de problemas o un participante activo en el proceso. La biología de la midkina sugiere ambas posibilidades: se trata de una proteína inducida por el estrés que cambia ante una amplia variedad de daños, tanto en el sistema nervioso central como en la periferia, interactuando con diversos sistemas receptores.

Un nuevo artículo en Nature Structural & Molecular Biology cierra esta brecha de conocimiento al pasar de la observación al mecanicismo: demuestra que MDK se une físicamente a Aβ e inhibe la fibrilogénesis en un panel multiángulo de métodos (ThT, CD, EM, RMN), y en el modelo 5xFAD, la eliminación de MDK aumenta la carga amiloide y la activación microglial. En otras palabras, el cerebro mismo parece generar un "antiplaquetario natural", y su pérdida exacerba la patología; una tesis que convierte a MDK en un eje atractivo tanto para biomarcadores de riesgo/progresión como para miméticos terapéuticos capaces de apoyar la defensa endógena junto con los anticuerpos.

Cómo hicieron las pruebas: desde tubos de ensayo y espectros hasta ratones transgénicos

Primero, los investigadores analizaron la química: cómo la MDK recombinante afecta la fibrilogénesis de Aβ40 y Aβ42. Para ello, realizaron pruebas de fluorescencia con tioflavina T, dicroísmo circular, microscopía electrónica de contraste negativo y RMN en paralelo. Todos los métodos coincidieron: la MDK inhibe la formación de fibrillas y se une a las hebras de Aβ aisladas del cerebro humano con EA. Luego vino la fisiología: en el modelo de amiloidosis 5xFAD, la eliminación genética de Mdk condujo a una mayor acumulación de Aβ, un aumento de la activación microglial y el crecimiento de la placa; por el contrario, la presencia de midkina "mantuvo" la patología más baja. Finalmente, el análisis proteómico por espectrometría de masas (proteoma completo e insoluble en detergente) confirmó que, en ausencia de Mdk, Aβ y las redes de proteínas asociadas, así como los componentes microgliales, crecen en el cerebro del ratón. En conjunto, esto se suma a una imagen de un papel protector de la MDK contra la patología amiloide.

¿Qué hicieron y midieron exactamente?

• In vitro: Aβ40/Aβ42 + MDK → Fluorescencia ThT, CD, CEM negativo y “rescate” por RMN de las señales del monómero Aβ, que normalmente son “silenciadas” por agregación.
• Demostración ex vivo/in situ de la asociación de MDK con filamentos Aβ de cerebros de pacientes con EA.
• In vivo: knockout de Mdk en presencia de 5xFAD → más placas y activación microglial; además: proteómica de todo el tejido y la fracción "insoluble", donde se acumulan los agregados.
• Datos abiertos: los cambios de RMN se han cargado en BMRB 17795, los archivos proteómicos sin procesar se han cargado en PRIDE (PXD046539, PXD061103, PXD045746, PXD061104).

Hallazgos clave

El resultado clave es que la midkina impide que el Aβ se ensamble en fibrillas estables, y su ausencia en el cerebro vivo agrava la patología amiloide. La midkina se colocaliza con el Aβ en muestras humanas e interactúa físicamente con los filamentos, lo cual concuerda con la idea de un "freno natural" a la agregación. En ratones sin Mdk, no solo crece el propio Aβ, sino también las proteínas que lo acompañan en su red y signos de actividad microglial, un indicador inequívoco de un aumento del componente inflamatorio de la patología.

¿Por qué es esto importante en el contexto de la “era antiamiloide”?

Hemos entrado en la era de los anticuerpos anti-Aβ, pero distan mucho de ser una solución milagrosa: su eficacia moderada, el riesgo de ARIA y los estrictos criterios de selección limitan su uso. La aparición de un moderador endógeno de la fibrilogénesis abre una vía alternativa: reforzar los mecanismos antiplaquetarios propios del cerebro. Existen numerosas opciones, desde miméticos del dominio MDK y compuestos estabilizadores hasta estrategias biológicas para aumentar su actividad en los compartimentos adecuados. Sin embargo, antes de hablar de terapia, se requieren rigurosas pruebas de seguridad y efecto a largo plazo en animales grandes y en humanos.

Cómo puede ser útil esto ya en la fase de investigación

• Eje de biomarcadores: nivel/localización de MDK como marcador de estratificación del riesgo de aumento rápido de la carga amiloide (junto con PET-Aβ y parámetros del líquido cefalorraquídeo).
• Los enfoques combinados: un fondo antiplaquetario “suave” a través de la vía MDK + eliminación dirigida del Aβ existente (anticuerpo) pueden, teóricamente, proporcionar aditividad.
• Pistas estructurales: los datos de RMN/CEM sugerirán sitios de interacción MDK-Aβ para el diseño de moléculas pequeñas/péptidos.

Cómo lo “ven” los métodos: un poco de técnica

La triangulación espectroscópica es importante porque cada método captura un aspecto diferente de la agregación: la ThT es sensible a las láminas β de las fibrillas; el dicroísmo circular rastrea las transiciones conformacionales; la CEM muestra la morfología de los filamentos; la RMN captura la desaparición de las señales monoméricas a medida que los complejos aumentan de tamaño. En este caso, la MDK redujo la señal de la ThT, desplazó los espectros de CD, modificó el patrón de filamentos de la CEM y devolvió las señales de RMN de Aβ, lo cual es coherente con la ralentización o el redireccionamiento de la vía de agregación. En cerebros con 5xFAD sin Mdk, la situación es similar: mayor cantidad de Aβ y proteínas satélite, además de microglía activa.

Limitaciones importantes: no confunda "efecto" con "medicamento".

Este es un trabajo fundamental: probeta + ratones. Demuestra la función de la MDK en la biología amiloide, pero no prueba que el aumento de midkina sea seguro ni beneficioso para la terapia a largo plazo en humanos. La MDK tiene una biología amplia (desarrollo, regeneración, inflamación), por lo que las intervenciones sistémicas pueden tener consecuencias ambiguas; la verdadera relación dosis-objetivo-compartimento en el cerebro sigue siendo una incógnita. Finalmente, 5xFAD es un modelo potente, pero particular, de patología amiloide; se requiere confirmación en otros modelos y en humanos para su relevancia clínica.

¿Qué es lo lógico que hay que hacer a continuación?

• Mapear los dominios de interacción MDK-Aβ y probar péptidos miméticos/antiagregantes in vivo.
• Para probar la relación dosis-respuesta y la seguridad de la elevación a largo plazo de MDK en el cerebro de animales grandes.
• Comparar los niveles de MDK en LCR/plasma con la dinámica PET-Aβ y las trayectorias cognitivas en humanos (cohortes longitudinales).

En resumen: tres hechos

• Midkine (MDK) es una proteína endógena que atenúa la fibrilogénesis Aβ40/Aβ42 y está asociada con los filamentos amiloides del cerebro con EA.
• La eliminación de Mdk en el modelo 5xFAD conduce a más placas, acumulación de proteínas relacionadas con Aβ y activación microglial.
• Se trata de un eje de defensa candidato que puede desarrollarse como biomarcador y dirección terapéutica, pero aún quedan varias etapas de pruebas antes de que llegue a la clínica.

Fuente: Zaman M. et al. Midkine atenúael ensamblaje de fibrillas de amiloide-β y la formación de placa. Nature Structural & Molecular Biology, 21 de agosto de 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-025-01657-8