No es un efecto secundario de un medicamento, sino la gripe en sí: un gran estudio ha rehabilitado el oseltamivir en niños

Durante dos décadas, se ha debatido si el antiviral oseltamivir (Tamiflu) desencadena "eventos neuropsiquiátricos" en niños, que van desde confusión hasta alucinaciones, o si el propio virus de la gripe es el responsable. Un estudio a gran escala de Vanderbilt ha encontrado la respuesta: en niños con gripe, el tratamiento con oseltamivir se asocia con un riesgo aproximadamente 50 % menor de eventos neuropsiquiátricos graves, mientras que en niños que tomaron el fármaco profilácticamente sin gripe, el riesgo no es mayor que el valor basal. En otras palabras, la gripe, no el Tamiflu, es la causa del riesgo. El estudio se publicó en JAMA Neurology.

Antecedentes del estudio

Desde los brotes de gripe aviar y estacionales de la década del 2000, los pediatras se han planteado una pregunta alarmante: ¿por qué algunos niños presentan convulsiones, confusión, episodios psicóticos y cambios bruscos de comportamiento durante la gripe, ya sea por el virus o por el tratamiento? La gripe en sí misma puede afectar al sistema nervioso (convulsiones febriles, encefalopatía, fenómenos psiquiátricos postinfecciosos), y el riesgo es mayor con fiebre alta, deshidratación y una cascada inflamatoria. En este contexto, los casos de eventos neuropsiquiátricos en niños que recibían oseltamivir se hicieron públicos, y el fármaco adquirió la reputación de ser potencialmente peligroso para el cerebro.

Farmacológicamente, el oseltamivir no tiene dianas neuropsiquiátricas evidentes: es un profármaco que bloquea la neuraminidasa viral, con una penetración limitada a través de la barrera hematoencefálica en dosis estándar. Sin embargo, la epidemiología clínica conoce el efecto de las indicaciones mixtas: los pacientes más graves suelen recibir un tratamiento más activo, lo que significa que su riesgo inicial de complicaciones es mayor, independientemente del tratamiento. De ahí el dilema: si un niño, al segundo o tercer día de gripe, presenta convulsiones o alucinaciones mientras toma Tamiflu, esto no prueba causalidad; la enfermedad y su contexto inflamatorio podrían haber desencadenado el evento.

Para acortar la distancia, necesitamos cohortes amplias y bien diseñadas con un emparejamiento temporal preciso: comparar a los niños en periodos con y sin influenza confirmada; entre quienes enfermaron, comparar a quienes recibieron oseltamivir con quienes no; analizar por separado los tratamientos profilácticos en contactos sin infección. Los criterios de valoración (hospitalizaciones/visitas a urgencias por convulsiones, encefalitis, psicosis, conducta suicida) también son importantes, así como los métodos que minimizan los errores sistemáticos (automonitoreo en un mismo paciente, considerando la comorbilidad, la edad y la estación del año).

La práctica pediátrica necesita urgentemente una respuesta de este tipo: los padres y algunos médicos a veces posponen la terapia debido a viejas historias de terror, aunque es la supresión temprana de la replicación viral la que potencialmente reduce el riesgo de complicaciones, incluidas las neurológicas. Si se demuestra que la principal contribución a los eventos neuropsiquiátricos en niños proviene de la propia gripe, y que la terapia antiviral no aumenta, sino que reduce, este riesgo, se reforzarán las recomendaciones para la administración temprana y se contribuirá a eliminar el estigma en torno al fármaco.

¿Qué se mostró exactamente?

• La gripe en sí aumenta el riesgo de complicaciones neurológicas y psiquiátricas en los niños, en comparación con aquellos que no la han tenido.
• Entre las personas con gripe, el tratamiento con oseltamivir redujo el riesgo de eventos neuropsiquiátricos graves aproximadamente a la mitad, en comparación con ningún tratamiento.
• La administración profiláctica de oseltamivir a niños sin influenza no aumentó el riesgo en comparación con el valor inicial.

Cómo se realizó el estudio

El estudio de cohorte retrospectivo incluyó a 692,295 niños y adolescentes de 5 a 17 años asegurados en el sistema Medicaid de Tennessee (observación: 2016-2020). Durante el período de observación, se registraron 1,230 eventos neuropsiquiátricos graves (898 neurológicos y 332 psiquiátricos). Los eventos "graves" incluyeron, por ejemplo, convulsiones, encefalitis, alteraciones de la consciencia, trastornos del movimiento, así como conductas suicidas o autolesivas, psicosis/alucinaciones y trastornos graves del estado de ánimo.

• Diseño y conclusiones de los autores (resumen en PubMed): Durante los períodos de influenza, el oseltamivir se asocia con un riesgo reducido de eventos neuropsiquiátricos graves; los resultados apoyan el uso del medicamento para la prevención de las complicaciones de la influenza.

Por qué es importante y qué cambiará en la práctica

• Aliviando un temor arraigado. Durante años, el envase del Tamiflu llevaba una advertencia de borde negro sobre posibles efectos neuropsiquiátricos. Nuevas evidencias sugieren que la gripe, y no el medicamento, es la culpable, y que la terapia realmente protege.
• No retrase el tratamiento. Si se sospecha influenza en un niño (especialmente en grupos de riesgo), el inicio temprano del tratamiento con oseltamivir puede reducir el riesgo de complicaciones neurológicas/psiquiátricas.
• Cumplimiento de las recomendaciones. Los autores enfatizan que esto refuerza la postura de las comunidades profesionales (incluida la AAP) respecto a la prescripción de antivirales para la gripe en niños.

Datos y cifras que vale la pena recordar

• 692.295 niños de 5 a 17 años; 4 años de observación (2016-2020).
• 1.230 eventos neuropsiquiátricos graves durante el período (≈900 neurológicos y 330 psiquiátricos).
• En pacientes con influenza, el oseltamivir reduce el riesgo de tales eventos en aproximadamente un 50% en comparación con ninguna terapia.

Contexto de la temporada 2024/25

Muchos centros han informado complicaciones neurológicas más frecuentes y graves de la gripe en niños durante la última temporada (incluidas convulsiones y encefalopatía necrotizante), otro argumento para no retrasar la terapia antiviral cuando hay sospecha clínica.

Matices y limitaciones

• Diseño observacional: lo ideal es un RCT, pero aquí se utilizaron grandes datos del mundo real; es posible que haya confusión residual.
• Generalizabilidad: cohortes - Medicaid de Tennessee; los resultados deben confirmarse en otros estados/países y poblaciones de seguros.
• Eventos raros ≠ riesgo cero: Como con cualquier medicamento, es posible que haya reacciones individuales; es fundamental monitorear los síntomas. (Sin embargo, datos recientes sugieren que, en promedio, la balanza se inclina claramente a favor del tratamiento).

¿Qué deben hacer los padres?

• Comuníquese con su pediatra ante el primer signo de síntomas de gripe; es mejor comenzar dentro de las primeras 48 horas.
• No hay que interrumpir el tratamiento por las “historias de terror” sobre el Tamiflu: la evidencia muestra un efecto protector sobre el sistema nervioso.
• Vigile el estado de su hijo como con cualquier enfermedad o medicación (somnolencia, convulsiones, comportamiento): si está preocupado, busque ayuda.

Comentario de los autores

Los autores exponen su conclusión con bastante claridad: el origen del riesgo es la propia gripe, no el oseltamivir. En su cohorte de niños con confirmación clínica/de laboratorio de gripe, el oseltamivir se asoció con una reducción de aproximadamente el 50 % en el riesgo de eventos neuropsiquiátricos graves, mientras que el uso profiláctico sin gripe no aumentó el riesgo con respecto al valor basal. Estos resultados, según el equipo, respaldan el uso de oseltamivir para prevenir las complicaciones de la gripe en pacientes pediátricos.

Lo que los autores destacan por separado:

• Tres observaciones tomadas en conjunto no apoyan la hipótesis de “provocación” de eventos por el medicamento en sí: (1) los períodos de gripe se asocian con un aumento del riesgo; (2) durante la gripe, el tratamiento se asocia con una disminución del riesgo; (3) sin gripe, el oseltamivir profiláctico no aumenta el riesgo.
• Significado práctico: si existe una sospecha clínica de influenza en un niño, no demore la terapia, especialmente en los grupos de riesgo; las preocupaciones sobre los “efectos secundarios neuropsiquiátricos” no deben interferir con la administración oportuna.
• Limitaciones del diseño: Este es un estudio observacional, aunque con una base muy amplia (aproximadamente 692.000 niños; 1.230 eventos graves). Es posible que existan factores de confusión residuales, por lo que los autores recomiendan su replicación en otras poblaciones. No se pueden descartar reacciones individuales raras; la observación clínica sigue siendo obligatoria.

La posición final del grupo: "Nuestros datos son consistentes con que la influenza aumenta el riesgo de eventos neuropsiquiátricos graves y el oseltamivir protege contra ellos", y esto debería guiar tanto a los médicos como a los padres en la toma de decisiones durante la temporada de gripe.

Conclusión

Los macrodatos del "mundo real" han desmentido un viejo mito: el oseltamivir no provoca eventos neuropsiquiátricos en niños; al contrario, en caso de gripe, reduce el riesgo aproximadamente a la mitad. Esto significa que el principal peligro proviene del propio virus, y el tratamiento antiviral oportuno es una de las maneras efectivas de reducirlo.

Fuente (estudio original): Influenza con y sin tratamiento con oseltamivir y eventos neuropsiquiátricos en niños y adolescentes, JAMA Neurology, 2025. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.1995