No son mutaciones nuevas, sino el fortalecimiento de las antiguas: cómo los carcinógenos exógenos aceleran el cáncer

Científicos de la Universidad de Minnesota y del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) han publicado un análisis exhaustivo en Cell Reports que muestra que la exposición a carcinógenos comunes no genera firmas mutacionales únicas, sino que mejora los procesos de acumulación de mutaciones endógenas existentes, como la desaminación relacionada con la edad y la actividad APOBEC.

¿Por qué es esto importante?

Hasta ahora, se creía que cada carcinógeno deja su propia huella mutacional en el ADN, lo que permite rastrear su contribución al desarrollo tumoral. Este trabajo ofrece una perspectiva diferente: muchos contaminantes ambientales y agentes químicos, en lugar de crear nuevas "firmas", simplemente aceleran mecanismos subyacentes que ya operan en las células humanas.

Datos y metodología

• Muestras: Más de 1200 tumores de pulmón, hígado y piel de pacientes con exposiciones exógenas documentadas:
  • Fumar (benzopireno y otros HAP)
  • Contacto ocupacional con plásticos (fosgeno)
  • Altos niveles de contaminación del aire (partículas PM2.5)
• Secuenciación: secuenciación profunda del exoma (>200×) para la detección confiable de mutaciones somáticas de baja frecuencia.
• Análisis de firmas: deconvolución de espectros mutacionales teniendo en cuenta 60 firmas COSMIC canónicas (SBS1–SBS60), así como evaluación de la actividad del estrés replicativo y del daño oxidativo.

Hallazgos clave

1. No se observaron nuevas firmas de agentes exógenos. Ni el benzopireno, ni el fosgeno, ni las partículas finas se asociaron con la aparición de perfiles mutacionales únicos.

2. Mejora de los procesos de fondo. En cambio, se observó un aumento de hasta el doble en la contribución de tres firmas endógenas en todos los grupos:

   • SBS1 es una desaminación espontánea de 5-metilcitosina a timina que se acumula con la edad.

   • SBS5 es una firma de reloj del envejecimiento con un mecanismo bioquímico desconocido.

   • APOBEC (SBS2/SBS13): edición de citosina mediada por la familia de enzimas APOBEC.

3. Dosis-respuesta: En pacientes con exposición más prolongada e intensa (más de 20 años de tabaquismo o muchos años de trabajo en plantas de fabricación de plásticos), la contribución de estas firmas aumentó linealmente (coeficiente de correlación r = 0,68, p < 0,001).

4. Contexto inmunológico: El aumento de la actividad de APOBEC se asocia con la aparición de más neoantígenos nuevos y una mayor infiltración de células T CD8⁺ citotóxicas, lo que puede aumentar la sensibilidad de los tumores a la inmunoterapia.

Interpretación de los resultados

“Nuestra investigación es revolucionaria: los carcinógenos no actúan creando mutaciones exógenas, sino acelerando los mecanismos mutacionales existentes en las células”, explica la Dra. Mandy Smith (NCI). Según ella, esto abre nuevas perspectivas para la prevención y el tratamiento: debemos esforzarnos no solo por reducir la carga directa de daño al ADN, sino también por ralentizar los procesos de mutación subyacentes asociados con el envejecimiento y el estrés.

Hallazgos clínicos y epidemiológicos

• Prevención. El aumento de mutaciones de fondo implica la importancia no solo de protegerse contra un agente específico, sino también de reducir el estrés celular en general: terapia antioxidante, corrección del estilo de vida y minimización de la inflamación crónica.
• Biomarcador de exposición: el nivel de contribuciones de SBS1/SBS5/APOBEC se puede utilizar para estimar la “carga mutacional” general y el historial de exposición a toxinas.
• Objetivos terapéuticos: Los inhibidores de APOBEC o los fármacos que estabilizan la metilación del ADN pueden ralentizar la acumulación de mutaciones y potenciar el efecto de la inmunoterapia.

Perspectivas para futuras investigaciones

• Generación in vitro: estudio de cómo diferentes carcinógenos modulan la expresión del gen APOBEC y la actividad de la deshidrogenasa celular.
• Cohortes clínicas: validación de aceleradores mutacionales en poblaciones con diferentes niveles de contaminación del aire, dieta e historial de tabaquismo.
• Intervenciones combinadas: desarrollo de estrategias que combinen la reducción de la exposición, la protección antioxidante y la modulación de las firmas mutacionales activas.

En la discusión, los autores destacan los siguientes puntos clave:

• Repensando las huellas mutacionales
  “Nuestros datos muestran que, en lugar de descubrir 'nuevas' huellas mutacionales a partir de agentes exógenos, los carcinógenos esencialmente aceleran procesos de fondo ya existentes de acumulación de mutaciones”, señala la Dra. Mandy Smith (NCI).

• Impacto en la prevención y la terapia
  “Esto significa que, además de reducir la exposición a las toxinas, necesitamos desarrollar enfoques para ralentizar los mecanismos mutacionales endógenos, por ejemplo, a través de la protección antioxidante o los inhibidores de APOBEC”, añade el coautor, el profesor John Edwards (Universidad de Minnesota).

• Perspectivas inmunológicas
  “El aumento de la actividad de APOBEC da como resultado la aparición de nuevos neoantígenos y una mayor infiltración de células T CD8⁺, lo que puede hacer que estos tumores sean más sensibles a la inmunoterapia”, dijo la Dra. Sarah Lee del NCI.

Este estudio demuestra que los métodos de secuenciación y análisis de firmas de mutación se están convirtiendo en una herramienta poderosa para comprender no sólo la genética hereditaria sino también la influencia ambiental en la aceleración de los procesos de mutación endógena, lo que abre nuevas direcciones en la lucha contra el cáncer.