Un nuevo enfoque bloquea la adaptación de las células cancerosas y duplica la eficacia de la quimioterapia

En un enfoque completamente nuevo para el tratamiento del cáncer, ingenieros biomédicos de la Universidad Northwestern han duplicado la efectividad de la quimioterapia en un experimento con animales.

En lugar de atacar el cáncer directamente, esta estrategia única impide que las células cancerosas evolucionen y se vuelvan resistentes a los tratamientos, lo que aumenta la susceptibilidad de la enfermedad a los fármacos existentes. Este enfoque no solo erradicó prácticamente la enfermedad en cultivos celulares, sino que también mejoró significativamente la eficacia de la quimioterapia en modelos murinos de cáncer de ovario.

El estudio fue publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences.

“Las células cancerosas son excelentes adaptadoras”, afirma Vadim Backman, de la Universidad Northwestern, quien dirigió el estudio. “Pueden adaptarse a casi cualquier cosa. Primero, aprenden a evadir el sistema inmunitario. Luego, aprenden a resistir la quimioterapia, la inmunoterapia y la radioterapia. Cuando se vuelven resistentes a estos tratamientos, viven más y adquieren nuevas mutaciones. No queríamos destruir las células cancerosas directamente. Queríamos quitarles su superpoder: su capacidad innata de adaptarse, cambiar y evadir”.

Backman es Profesor de la Familia Sachs de Ingeniería Biomédica y Medicina en la Escuela de Ingeniería McCormick de la Universidad Northwestern, donde dirige el Centro de Genómica Física e Ingeniería. También es miembro del Centro Oncológico Integral Robert H. Leury, del Instituto para la Química de los Procesos Vitales y del Instituto Internacional de Nanociencia.

La cromatina es la clave para la supervivencia del cáncer.

El cáncer tiene muchas características distintivas, pero un rasgo las subyace a todas: su incansable capacidad de supervivencia. Incluso cuando el sistema inmunitario y tratamientos médicos agresivos atacan un tumor, este puede reducirse o ralentizar su crecimiento, pero rara vez desaparece por completo. Si bien las mutaciones genéticas contribuyen a la resistencia, su ritmo de desarrollo es demasiado lento como para justificar la rápida respuesta de las células cancerosas al estrés.

En una serie de estudios, el equipo de Backman descubrió un mecanismo fundamental que explica esta capacidad. La compleja organización del material genético, llamada cromatina, determina la capacidad del cáncer para adaptarse y sobrevivir incluso a los fármacos más potentes.

La cromatina, un grupo de macromoléculas que incluye ADN, ARN y proteínas, determina qué genes se reprimen y cuáles se expresan. Para compactar los dos metros de ADN que componen el genoma en un espacio de apenas una centésima de milímetro dentro del núcleo celular, la cromatina está extremadamente compactada.

Al combinar imágenes, modelos, análisis de sistemas y experimentos in vivo, el equipo de Backman descubrió que la arquitectura 3D de este paquete no solo controla qué genes se activan y cómo responden las células al estrés, sino que también permite que las células codifiquen físicamente una "memoria" de patrones de transcripción genética en la geometría del propio paquete.

La disposición tridimensional del genoma actúa como un sistema de autoaprendizaje, similar a un algoritmo de aprendizaje automático. A medida que aprende, esta disposición se reorganiza constantemente en miles de dominios nanoscópicos de empaquetamiento de cromatina. Cada dominio almacena una parte de la memoria transcripcional de la célula, que determina su funcionamiento.

Reprogramación de la cromatina para mejorar la quimioterapia

En el nuevo estudio, Backman y sus colegas desarrollaron un modelo computacional que utiliza principios físicos para analizar cómo el empaquetamiento de la cromatina afecta la probabilidad de que una célula cancerosa sobreviva a la quimioterapia. Al aplicar el modelo a diferentes tipos de células cancerosas y clases de fármacos quimioterapéuticos, el equipo descubrió que podía predecir con precisión la supervivencia celular, incluso antes de comenzar el tratamiento.

Dado que el empaquetamiento de la cromatina es crucial para la supervivencia de las células cancerosas, los científicos se preguntaron: ¿qué sucedería si se alterara la arquitectura del empaquetamiento? En lugar de crear nuevos fármacos, analizaron cientos de fármacos existentes para encontrar candidatos que pudieran modificar el entorno físico dentro de los núcleos celulares e influir en el empaquetamiento de la cromatina.

Finalmente, el equipo eligió celecoxib, un fármaco antiinflamatorio aprobado por la FDA que ya se utiliza para tratar la artritis y las enfermedades cardiovasculares y que, como efecto secundario, altera el empaquetamiento de la cromatina.

Resultados experimentales

Al combinar celecoxib con quimioterapia estándar, los investigadores observaron un aumento significativo en la cantidad de células cancerosas que murieron.

En modelos de ratones con cáncer de ovario, una combinación de paclitaxel (un fármaco de quimioterapia común) y celecoxib redujo la tasa de adaptación de las células cancerosas y mejoró la supresión del crecimiento tumoral, superando el efecto del paclitaxel solo.

"Cuando usamos una dosis baja de quimioterapia, los tumores continuaron creciendo. Pero al añadir un candidato a TPR (regulador de la plasticidad transcripcional) a la quimioterapia, observamos una inhibición del crecimiento mucho más significativa. Duplicó la eficacia", afirmó Backman.

Posibles perspectivas

Esta estrategia podría permitir a los médicos usar dosis más bajas de quimioterapia, reduciendo así los efectos secundarios graves. Esto mejoraría significativamente la comodidad del paciente y su experiencia con el tratamiento del cáncer.

Backman cree que la reprogramación de la cromatina podría ser clave para tratar otras enfermedades complejas, incluidas las cardiovasculares y neurodegenerativas.