Omegas y Alzheimer: Las mujeres con demencia tienen menos grasas insaturadas en la sangre: ¿qué podría significar esto?

Un estudio realizado por un equipo del King's College de Londres y la Universidad Queen Mary de Londres se publicó en Alzheimer's & Dementia: en una gran cohorte de 841 participantes (con enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve y controles sanos), se realizó una lipidómica plasmática detallada y se encontraron diferencias significativas entre los sexos. En mujeres con enfermedad de Alzheimer, el nivel de lípidos insaturados (incluidas las moléculas con ácidos grasos omega) fue significativamente menor, y el de lípidos saturados, mayor que en mujeres sanas; no así en los hombres. Los autores enfatizan que no se trata de grasas "buenas" y "malas" en el sentido común, sino de la bioquímica fina de las membranas y el transporte de lípidos, que pueden estar asociados de forma diferente con el riesgo y la evolución de la enfermedad en mujeres y hombres.

Antecedentes del estudio

La enfermedad de Alzheimer afecta desproporcionadamente a las mujeres: aproximadamente dos tercios de las personas que viven con demencia son mujeres. Sin embargo, las características "femeninas" de riesgo y evolución se han subestimado durante mucho tiempo en investigaciones y ensayos clínicos, aunque los datos indican diferencias no solo en la prevalencia, sino también en la presentación clínica, la tasa de deterioro y el momento del diagnóstico. Hoy en día, existe consenso en que, además de la edad, las diferencias se ven influenciadas por factores biológicos (estado hormonal, metabolismo lipídico, genética), así como por aspectos sociales y conductuales, por lo que el género debe tenerse en cuenta al diseñar estudios y programas de prevención.

Los lípidos son clave para la neurobiología del Alzheimer: las membranas neuronales y sinápticas, la mielina, las balsas receptoras y la función microglial dependen de la composición precisa de fosfolípidos, esfingolípidos y colesterol; su desregulación acompaña al envejecimiento y la neurodegeneración. Los estudios lipidómicos en tejido cerebral y plasma muestran cada vez más una reorganización del panorama lipídico en la EA, y los cambios mecánicos en las balsas lipídicas pueden alterar las vías de señalización y la depuración de proteínas patológicas. En este contexto, la lipidómica sistémica de la sangre se ha convertido en una ventana práctica al metabolismo cerebral y al transporte de lípidos, incluyendo el transporte de ácido docosahexaenoico (DHA) y otros omega-3, esenciales para la fluidez de la membrana y la función sináptica.

Los factores de riesgo genéticos incluyen APOE ε4, que está estrechamente asociado con el transporte de lípidos y la utilización de amiloide; cada vez hay más evidencia que sugiere que su impacto puede diferir entre mujeres y hombres. Por ejemplo, en cohortes longitudinales, la asociación de ε4 con la acumulación de tau en mujeres fue más fuerte, pero también hay estudios que cuestionan la universalidad del escenario femenino "acelerado"; este campo se está refinando activamente. Solo hay una conclusión: las diferencias sexuales en el metabolismo lipídico, la carga de APOE y sus interacciones no son un detalle menor, sino un importante moderador del riesgo y biomarcadores que deberían incluirse en los análisis con antelación.

En el ámbito práctico, la cuestión de la nutrición y los omega-3 es relevante. El DHA es un lípido estructural del cerebro, y la perimenopausia y la posmenopausia se acompañan de cambios en el estado lipídico. Al mismo tiempo, los resultados de la suplementación con omega-3 en grupos no selectivos arrojan resultados dispares: desde efectos nulos hasta beneficios moderados en subgrupos. Por lo tanto, la tendencia se está orientando hacia la personalización de los ensayos: selección por género y lipidómica inicial (deficiencia de lípidos altamente insaturados), lo cual resulta lógico considerando los datos recientes sobre la reducción de los niveles de lípidos insaturados, específicamente en mujeres con asma. Este enfoque aumenta la probabilidad de observar un efecto donde se espera biológicamente, y no de "eliminarlo" en muestras heterogéneas.

¿Cómo se probó esto?

Los investigadores tomaron muestras de plasma de personas con enfermedad de Alzheimer confirmada, deterioro cognitivo leve (DCL) y controles cognitivamente sanos, y analizaron cientos de lípidos individuales mediante espectrometría de masas (un panel de varias familias principales, desde fosfolípidos hasta esfingolípidos y triglicéridos). Además de comparar moléculas individuales, emplearon análisis de redes de "módulos" lipídicos y pruebas de mediación para evaluar si las asociaciones observadas se explicaban por derivaciones a través del colesterol/LDL/apoB. Fundamentalmente, las señales clave específicas de las mujeres (deficiencia de fosfolípidos altamente insaturados y exceso de saturados) no fueron mediadas por los marcadores lipídicos clásicos del transporte de colesterol.

Principales hallazgos

• Mujeres con asma: ↓ familias de lípidos con ácidos grasos altamente insaturados (a menudo “omegas” similares a DHA/EPA), ↑ lípidos saturados; las diferencias son significativas a nivel de moléculas y módulos individuales.
• Hombres: no se encontraron cambios comparables entre los pacientes y los controles sanos, lo que sugiere una biología de la enfermedad específica según el sexo.
• No a través del colesterol “regular”: los efectos de los fosfolípidos insaturados sobre el riesgo/estado de EA no fueron mediados a través del colesterol LDL/apoB/total.
• Escala: El análisis cubrió cientos de especies de lípidos en la misma plataforma, con énfasis tanto en los niveles de familia como de molécula individual.

¿Por qué es esto importante?

Los lípidos son la base de las membranas neuronales, las sinapsis, la mielina y la función microglial; desde hace tiempo se sabe que el metabolismo lipídico y los genes que lo regulan (p. ej., APOE) intervienen en la patogénesis del Alzheimer. El nuevo trabajo añade un detalle clave: en las mujeres, los indicadores sistémicos del estado lipídico (sangre) se desvían específicamente hacia una deficiencia de lípidos insaturados, esenciales para la fluidez de la membrana, la neuroinflamación y la eliminación de agregados proteicos. Esto podría ayudar a explicar por qué las mujeres enferman con mayor frecuencia o se enferman más, y sugiere una estratificación por género en futuros estudios preventivos y terapéuticos (incluidas las intervenciones nutricionales).

Este es un estudio observacional de sangre, no un ensayo intervencionista de suplementos. La asociación «menos omegas en sangre ↔ mayor riesgo/gravedad de la enfermedad» no implica causalidad. Los autores afirman directamente que los hallazgos justifican la realización de ECA específicos, no una recomendación de «tomar aceite de pescado de inmediato para todos». Además, ECA previos de omega-3, «mixtos» por género y estadio, arrojaron resultados ambiguos sobre los resultados cognitivos, quizás precisamente debido a la falta de selección de biomarcadores según el género.

Lo que esto podría significar en la práctica

• Público objetivo potencial para futuros ECA: mujeres con niveles bajos de lípidos insaturados en la sangre (determinados por un panel lipidómico) en etapas de quejas premórbidas o deterioro cognitivo leve (DCL).
• ¿Qué intervenciones es lógico comprobar?
  • Dieta: pescado de mar frío 2-3 veces por semana, dieta mediterránea/atlántica;
  • suplementación de DHA/EPA (las dosis/formas se seleccionarán según el diseño del ECA);
  • estrategias combinadas (dieta + ejercicio + control de factores vasculares), pero con estratificación por género y lipidómica.
• Qué marcadores monitorear: paneles lipídicos plasmáticos, neurofilamentos (NfL), GFAP, p-tau (como sustitutos de neurodegeneración/neuroinflamación) - ajustados por género.

¿Dónde encaja esto con la ciencia anterior?

• Incluso en estudios preclínicos y post mortem, se encontraron cambios en el lipidoma cerebral en la EA; los artículos de revisión enfatizan el papel de los fosfolípidos, los esfingolípidos, el colesterol y las gotas lipídicas en la microglía. La novedad es una clara asimetría sexual en la sangre de un amplio grupo clínico.
• La misma escuela ya había informado de una relación entre los ácidos grasos insaturados y la patología del Alzheimer; la publicación actual confirma la línea sobre los "omegas" como punto vulnerable y pone el énfasis en las mujeres.

Restricciones

• Diseño transversal: no se puede afirmar que la deficiencia de lípidos insaturados preceda a la enfermedad. Se requieren datos longitudinales.
• Heterogeneidad étnica y generalización: expertos independientes piden que se pruebe el efecto en poblaciones más diversas.
• Nutrición vs. Metabolismo: Los niveles bajos de omega en sangre no solo indican insuficiencia alimentaria, sino también una alteración en la utilización y el transporte de lípidos en enfermedades y posmenopausia. Se requieren estudios mecanísticos.

¿Qué hará la ciencia a continuación?

• Ensayos clínicos aleatorizados cuyo diseño incorpora el reclutamiento por género y lipidómica basal (mujeres con niveles bajos de lípidos insaturados). Los criterios de valoración son cognición, escalas funcionales y biomarcadores sanguíneos y de líquido cefalorraquídeo.
• Cohortes longitudinales desde la mediana edad hasta la vejez para comprender cuándo las mujeres comienzan a experimentar una disminución de los lípidos insaturados y cómo esto se relaciona con el estado hormonal.
• Trabajo mecanístico: ¿cómo afecta exactamente la deficiencia de fosfolípidos altamente insaturados a la microglía, las sinapsis, la mielina y la eliminación de Aβ/tau?

Fuente de la investigación: Wretlind A. et al. El perfil lipídico revela una reducción de lípidos insaturados en mujeres con enfermedad de Alzheimer. Alzheimer's & Dementia, 20 de agosto de 2025. https://doi.org/10.1002/alz.70512