Terapia génica PSAT1: un avance en la regeneración miocárdica tras un infarto agudo

Científicos de RIKEN (Japón), la Universidad de Kioto y la Universidad de Stanford están revelando un poderoso protocolo de regeneración cardíaca en Theranostics: una única administración de ARN modificado con PSAT1 (modRNA) o un vector AAV con el gen de la fosfoserina aminotransferasa 1 (PSAT1) en el área infartada del corazón activa la síntesis de serina endógena, lo que conduce a la proliferación de cardiomiocitos, neovascularización y mejora significativa en la función ventricular izquierda.

¿Por qué PSAT1?

Tras un infarto, los cardiomiocitos adultos pierden casi por completo su capacidad de división y la zona cicatricial se llena de tejido conectivo, lo que provoca una disminución de la función de bombeo. PSAT1 cataliza el primer paso limitante de la velocidad de la vía de síntesis de serina (SSP) a partir del intermediario glucolítico 3-fosfoglicerato. La serina es un sustrato clave para el metabolismo de un carbono, la síntesis de nucleótidos y la protección mediada por glutatión contra el estrés oxidativo.

Modelo de ratón preclínico

1. Inducción de infarto: oclusión de la arteria coronaria descendente anterior izquierda (LAD) en ratones C57BL/6.

2. Administración de la terapia: administración única en la zona periinfarto.

   • PSAT1-modRNA (de rápida descomposición, sin integración genómica)

   • AAV9-PSAT1 (expresión a largo plazo)

3. Verificación de la expresión: Los niveles máximos de PSAT1 se observaron a las 24-48 h (modRNA) o a los 7-14 d (AAV9) mediante transferencia Western e inmunofluorescencia.

4. Resultados después de 4-6 semanas:

   • Proliferación de cardiomiocitos: las células Ki67⁺/cTnT⁺ aumentaron 2,5 veces en la zona del borde de la cicatriz (p<0,001).

   • Función del VI: la fracción de eyección (FE) aumentó del 35% al 50-52% (control – 38%).

   • Tamaño de la cicatriz: el área de tejido conectivo disminuyó en un 40% (tricrómico de Masson, p<0,001).

   • Nueva vascularización: la densidad capilar CD31⁺ aumentó en un 60% en el área de tratamiento.

Confirmación en un modelo porcino

1. Modelo mini-cerdo: oclusión aguda de la DA en mini-cerdos de Yucatán.
2. AAV9-PSAT1: administración de dosis única al miocardio durante la revascularización (similar a la colocación de un stent).
3. Resultados después de 8 semanas:

• El EF aumentó un 12% (del 30% al 42%).
• La cicatriz se ha reducido en un 25%.
• Seguridad: No se detectaron arritmias, inflamación fuera del objetivo ni respuesta inmune al vector.

Piezas mecánicas

• La metabolómica mostró:

  • Aumento de serina y glutatión en los cardiomiocitos en un 45%.

  • Reducción de ROS en un 35%, lo que protege a las células de la apoptosis.

• ScRNA-seq de la zona fronteriza:

  • Aumento de la expresión de Ccnd1, Mki67, Aurkb (marcadores proliferativos).

  • Activación de Vegfa, Angpt2 (angiogénesis).

• La eliminación de PSAT1 mediante CRISPR en cardiomiocitos eliminó todos los efectos terapéuticos, lo que confirma la especificidad.

Declaraciones de los autores

“PSAT1 facilita la división de los cardiomiocitos, restaurando la función cardíaca perdida tras un infarto”, afirma el Dr. Tsuji Masahiro.
“El modelo porcino demuestra su aplicabilidad clínica: AAV9-PSAT1 puede administrarse simultáneamente con la revascularización sin añadir complejidad significativa al procedimiento”, añade el profesor Li Chen de Stanford.

Perspectivas de la traducción clínica

1. Fase I: Evaluación de la seguridad y dosis de PSAT1-modRNA en pacientes con STEMI agudo en las primeras 24-72 h después de la revascularización.
2. Fase II/III: Comparación de AAV9-PSAT1 con el control para la mejora de la FE, reducción de cicatrices y reingresos.
3. Biomarcadores de respuesta: niveles plasmáticos de serina/glutatión, CM-MRI del volumen del infarto, marcadores de apoptosis en biopsias.

Conclusión

Este estudio demuestra un novedoso enfoque genometabólico para la regeneración cardíaca: la activación transitoria de la síntesis de serina a través de PSAT1 permite a los cardiomiocitos adultos reingresar al ciclo celular, expandir la red capilar y restaurar su función tras un infarto. Las terapias génicas y de ARNm dirigidas a PSAT1 prometen revolucionar el tratamiento del infarto agudo de miocardio al reducir la cicatrización y el riesgo de insuficiencia cardíaca.