Un estudio relaciona la proteína secretada por los vasos sanguíneos con el cáncer resistente a los fármacos

El cáncer es una de las principales causas de muerte en todo el mundo. Una de las principales razones por las que es una enfermedad tan mortal es la capacidad de las células cancerosas de desarrollar resistencia a los medicamentos.

Tras décadas de investigación médica, los científicos han llegado a comprender que los tumores malignos suelen contener una población celular específica llamada células madre cancerosas (CMC). Al igual que las células madre normales, las CMC pueden autorreplicarse y diferenciarse en diferentes tipos celulares dentro del tumor, desempeñando un papel importante no solo en el crecimiento tumoral y la metástasis, sino también en el desarrollo de resistencia a los fármacos.

Desafortunadamente, desarrollar terapias dirigidas directamente a las CSC ha resultado difícil dada su capacidad de adaptación y repoblación. Por ello, algunos investigadores han centrado su atención en los vasos sanguíneos del tejido tumoral.

En los últimos años, los científicos han descubierto que ciertas subpoblaciones de células endoteliales (las células que recubren los vasos sanguíneos) secretan factores angiocrinos que regulan la proliferación y maduración de las células madre. Comprender qué células producen estos factores y cuáles son sus funciones en el microambiente tumoral podría, a su vez, conducir al desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer.

En este contexto, un equipo de investigación de Japón, compuesto por el profesor Hiroyasu Kidoya y la doctora Yumiko Hayashi del Departamento de Biología Vascular Integrativa de la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad de Fukui, realizó un estudio sobre la proteína 1 secretada relacionada con frizzled (Sfrp1), un factor angiocrino, para aclarar su papel en los tejidos tumorales.

Sus resultados fueron publicados en línea en la revista In Vitro Cellular & Developmental Biology.

Si bien los vasos sanguíneos suelen considerarse únicamente como vías para el transporte de oxígeno y nutrientes, nuestro estudio se centró en una función completamente distinta: la producción de factores angiocrinos. Realizamos este estudio con la idea de que los factores angiocrinos también podrían estar involucrados en la progresión tumoral y buscamos determinar si Sfrp1 afecta el mantenimiento de las células madre cancerosas (CMC) y del tejido tumoral en general, explica el profesor Kidoya.

Para aclarar estas preguntas, los investigadores crearon ratones knockout de Sfrp1 (Sfrp1-KO) mediante edición genética CRISPR-Cas9. Posteriormente, trasplantaron tumores de carcinoma pulmonar a ratones Sfrp1-KO y de tipo silvestre, y observaron los efectos de Sfrp1 (o su ausencia) mediante técnicas estándar como la tinción inmunohistoquímica, la citometría de flujo y el análisis cuantitativo de la expresión genética.

Experimentos iniciales demostraron que Sfrp1 es producida por un pequeño subconjunto de células endoteliales vasculares en el tejido tumoral y que su presencia es importante para el crecimiento tumoral. El crecimiento tumoral se suprimió en ratones KO para Sfrp1, y las células tumorales trasplantadas que sobreexpresaban Sfrp1 aceleraron el crecimiento tumoral.

Curiosamente, los investigadores descubrieron que los tumores carentes de Sfrp1 no podían albergar poblaciones significativas de CSC en etapas tardías del crecimiento tumoral, a pesar de presentar un mayor porcentaje inicial de CSC. Este hallazgo es particularmente importante, ya que señala una de las funciones biológicas de Sfrp1 en el microambiente tumoral y su implicación en la patología del cáncer.

“Algunas CSC en los tejidos tumorales se encuentran en un estado de detención de la proliferación celular, y su presencia promueve el crecimiento tumoral y la resistencia a los fármacos anticancerígenos”, explica el profesor Kidoya. “Nuestros resultados indican que Sfrp1 podría regular la autorreproducción de las CSC y el crecimiento maligno transitorio, además de mantener la latencia”.

Resultados adicionales mostraron que Sfrp1 no afecta la estructura de los vasos sanguíneos dentro del tumor, lo que sugiere que los efectos observados en el crecimiento tumoral no están relacionados con la vasculatura. En cambio, el análisis de expresión génica reveló que Sfrp1 promueve el mantenimiento de las CSC mediante la modulación de la vía de señalización Wnt, bien conservada (una vía evolutivamente conservada que regula aspectos importantes de la determinación del destino celular, la migración celular y la organogénesis durante el desarrollo embrionario).

En general, los nuevos conocimientos aportados por este estudio pueden allanar el camino para el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer dirigidas a los mecanismos que ayudan a mantener las CSC.

“Apuntar a las células endoteliales vasculares especializadas involucradas en la producción de factores angiocrinos puede ayudar a alterar el nicho de las CSC, sirviendo como un enfoque potencial para inhibir el crecimiento tumoral con efectos secundarios mínimos”, concluye el profesor Kidoya.

Creo que esto podría conducir al desarrollo de tratamientos para pacientes con cáncer difícil de tratar, cuyos tumores son resistentes a los fármacos anticancerígenos, así como a terapias para suprimir la recurrencia y la metástasis del cáncer.

Las investigaciones futuras basadas en estos hallazgos servirán como punto de partida para lograr tratamientos eficaces contra el cáncer resistente a los medicamentos.