"Una receta para el crecimiento de diferentes tipos de cáncer": cómo los científicos encontraron "nódulos" comunes, desde MYC hasta el ensamblaje de ribosomas

Un estudio publicado en Science Advances demostró, utilizando un amplio conjunto de datos, que diversas vías oncogénicas, desde WNT/β-catenina y GLI hasta RAS/RTK/PI3K, convergen en los mismos nodos de control del crecimiento celular. Los autores armaron un rompecabezas multiómico (ChIP-seq, transcriptómica de células individuales, fosfoproteómica, proteómica química, metabolómica y pruebas funcionales) y alcanzaron dos bloques diana principales: el programa transcripcional de MYC y la biogénesis/traducción de ribosomas. Además, identificaron proteínas específicas, las "horquillas de distribución de señales" (NOLC1 y TCOF1), cuyo funcionamiento y fosforilación son cruciales para la proliferación de células tumorales.

Antecedentes del estudio

Los tumores son increíblemente heterogéneos en sus degradaciones "superiores": algunos son acelerados por RAS/RTK/PI3K, otros son retenidos por WNT/β-catenina, receptores hormonales o factores de transcripción del linaje. Pero todos comparten un fenotipo común: las células comienzan a crecer y dividirse sin frenos. Por lo tanto, los oncólogos llevan mucho tiempo madurando la idea de buscar nodos "inferiores" convergentes donde convergen diferentes vías oncogénicas. Estos objetivos tienen una aplicabilidad potencialmente más amplia y son más resistentes a la resistencia que un ataque puntual solo al impulsor "superior". Cada vez hay más datos que indican que estos nodos a menudo se convierten en la biogénesis y el control de la traducción de los ribosomas, es decir, la "fábrica de proteínas" que impulsa el crecimiento y las cascadas de señalización asociadas.

En esta imagen, MYC, uno de los principales reguladores de la transcripción génica del ribosoma y componente del aparato traduccional, ocupa un lugar especial. MYC acelera la transcripción del ARNr, el ensamblaje del ribosoma y activa el metabolismo celular en modo de crecimiento, mientras que las cascadas de quinasas oncogénicas (mTORC1, etc.) afinan estos mismos procesos postraduccionalmente. Este dúo —«MYC + quinasas»— proporciona un impulso coordinado de la fábrica de ribosomas y la síntesis de proteínas, lo cual se observa en una amplia variedad de tumores y se considera cada vez más una vulnerabilidad terapéutica.

Los componentes clave de esta fábrica son las proteínas nucleolares NOLC1 y TCOF1 (melaza). Sirven como sitios de ensamblaje y adaptadores para la polimerasa I y los complejos modificadores, coordinando la síntesis de ARNr y la maduración de las partículas ribosómicas. Sus niveles y fosforilación cambian bajo estímulos oncogénicos; se conocen mutaciones de TCOF1 en la ribosomopatía (síndrome de Treacher Collins), y la expresión de TCOF1 y NOLC1 aumenta en muchos tumores, desde el cáncer de mama triple negativo hasta los tumores de cabeza y cuello. Por ello, estas proteínas se estudian cada vez más como marcadores de proliferación y como puntos de intervención.

Un nuevo estudio publicado en Science Advances aborda de forma directa esta hipótesis de los "nodos comunes": los autores armaron un rompecabezas multiómico —desde ChIP-seq y la transcriptómica unicelular hasta la fosfoproteómica y la quimioproteómica— y demostraron que diversos programas oncogénicos convergen en MYC y el circuito ribosomal, con eventos tempranos que pasan por interruptores postraduccionales y los reguladores nucleolares NOLC1/TCOF1. Este cambio de enfoque —de los impulsores "de flujo ascendente" a los nodos finales de crecimiento— establece una agenda práctica: probar combinaciones que afecten tanto al impulsor como al eje ribosomal (Pol I/inicio de la traducción/factores nucleolares) para abarcar de forma más amplia las derivaciones tumorales.

¿Por qué es esto importante?

Existen cientos de "genes del cáncer" en los catálogos genómicos, y cada tipo de tumor adora sus propias mutaciones. Sin embargo, el fenotipo es sorprendentemente similar en todos ellos: crecimiento y longevidad celular ilimitados. El trabajo proporciona una respuesta plausible a esta paradoja: diferentes impulsores presionan los mismos pedales de la biosíntesis, lo que aumenta la potencia de la fábrica de ribosomas y el inicio de la traducción, y también estimula cooperativamente el MYC. Esto significa que, en lugar de perseguir docenas de impulsores "superiores", se pueden dirigirse a nodos comunes posteriores que son potencialmente relevantes para muchos tumores a la vez.

¿Cómo se probó esto?

El equipo comparó dianas directas de factores de transcripción oncogénicos (ER, AR/ERG, TCF4/β-catenina, GLI/PAX3, FLI1, etc.) con datos de expresión y asociaciones de GWAS. Paralelamente, lograron lo siguiente:

• Se trataron células con inhibidores de la quinasa citostática y se utilizó scRNA-seq para filtrar los cambios que ocurren antes del arresto del ciclo celular;
• Se realizó fosfoproteómica en puntos temporales tempranos (≤2 h) para capturar eventos postraduccionales rápidos;
• Se utilizó PISA (ensayo de solubilidad de proteínas) para documentar el reordenamiento de los complejos;
• Se confirmó la funcionalidad de sitios clave y promotores mediante edición genómica competitiva (EGC). El resultado fue el mismo en todas partes: el factor común es el programa MYC + ribosomas/traducción, y la fosforilación de varios reguladores se adelanta a las ondas transcripcionales.

Los principales hallazgos en una lista

• MYC es un núcleo transcripcional común. Diferentes factores de transcripción oncogénicos convergen para activar MYC y CDK4/6; esto se evidencia tanto en las señales de ChIP-seq como en las de GWAS (MYC, CDKN2A/B).
• Las señales tempranas pasan a través de los ribosomas. Tras dos horas, la fosforilación de la biogénesis ribosómica y las proteínas de empalme cambian; los efectos transcripcionales en las células "sensibles" aparecen posteriormente.
• NOLC1 y TCOF1 son marcadores y reguladores de la proliferación. Sus niveles y fosforilación marcan zonas de proliferación en tumores reales (carcinoma de células escamosas de lengua), y las mutaciones en los sitios reguladores de estas proteínas y en sus sitios de unión a MYC deterioran la salud celular.
• La cooperación de los oncogenes tiene una explicación bioquímica: la activación óptima del crecimiento requiere tanto una mayor expresión (a través de MYC) como un ajuste postraduccional preciso (a través de cascadas de quinasas) en los mismos nodos ribosómicos.

Novedades sobre los nodos NOLC1/TCOF1

Tradicionalmente, estas proteínas nucleolares son conocidas por su participación en la síntesis de ARNr y el ensamblaje de ribosomas. Aquí se demuestra que no son solo marcadores de la actividad de fábrica, sino puntos de convergencia de señales:

• Su transcripción es uno de los objetivos de primera línea de MYC;
• su fosforilación cambia rápidamente y de manera coordinada cuando se bloquean las quinasas oncogénicas;
• Las mutaciones en los sitios de fosforilación rompen la ventaja proliferativa en los ensayos CGE;
• En el tejido tumoral, son ellos los que delimitan el compartimento proliferante. Todo esto convierte a NOLC1/TCOF1 en candidatos a biomarcadores universales de actividad de crecimiento y posibles dianas terapéuticas.

Ribosomas, metabolismo y crecimiento: un escenario común

Además de la rama ribosomal, los autores encontraron señales de fosforilación tempranas en enzimas metabólicas (por ejemplo, en la hexoquinasa HK2, donde la criticidad de Y461 para el crecimiento se confirmó mediante edición puntual). La idea es que el crecimiento es una aceleración sincrónica tanto del hardware ribosomal como del suministro de combustible para el metabolismo, y que la coordinación ocurre a través del enlace MYC + quinasa.

¿Por qué la clínica y la industria farmacéutica necesitan esto?

Si diferentes oncogenes se ven atraídos por los mismos procesos posteriores, esto abre tres direcciones prácticas:

• Estrategias combinadas: apuntar al controlador “ascendente” (EGFR/MEK/PI3K) y a la unión ribosoma/traducción donde convergen las vías (por ejemplo, a través de la regulación de la iniciación de la traducción, la biogénesis de Pol I/ribosoma, las uniones NOLC1/TCOF1).
• Biomarcadores de proliferación: NOLC1/TCOF1 como indicadores de una “fábrica” de tumores activa en paneles histo y proteómicos.
• Explicación de la resistencia: incluso cuando un controlador está inhibido, las células pueden “cambiar” a una rama de quinasa paralela, pero el punto de partida sigue siendo el mismo: ribosomas/traducción → objetivo para un impacto “adicional”.

¿Dónde están los límites y qué sigue?

Este es un estudio preclínico de gran alcance con validación en tejido humano en un tipo representativo de cáncer. Los siguientes pasos son obvios: (1) validar los nodos en otros tumores primarios y modelos PDX; (2) evaluar qué intervenciones farmacológicas (Pol I, nodos eIF, reguladores de ARNr) se sinergizan con la terapia dirigida; (3) expandir NOLC1/TCOF1 a paneles clínicos y observar su asociación con la respuesta al tratamiento y la supervivencia.

En resumen: tres tesis para recordar

• Diferentes oncogenes - objetivos "descendentes" comunes: programa MYC, ensamblaje y traducción de ribosomas.
• NOLC1/TCOF1 son nodos clave de proliferación: tanto a nivel transcripcional como por fosforilación, y en el tejido tumoral.
• La cooperación oncogénica es explicable: expresión (MYC) + fosforilación (quinasas) en el mismo circuito ribosómico.

Fuente: Kauko O. et al. Diversos oncogenes utilizan mecanismos comunes para impulsar el crecimiento de las principales formas de cáncer humano. Science Advances, 20 de agosto de 2025, 11(34): eadt1798. DOI: 10.1126/sciadv.adt1798