Virus oncogénicos (oncovirus)

Para explicar la naturaleza del cáncer, se han propuesto dos teorías dominantes: la mutacional y la viral. Según la primera, el cáncer es el resultado de mutaciones sucesivas de varios genes en una misma célula, es decir, se basa en cambios que ocurren a nivel genético. Esta teoría fue formulada en su forma definitiva en 1974 por F. Burnet: un tumor canceroso es monoclonal: se origina a partir de una célula somática inicial, cuyas mutaciones son causadas por agentes químicos, físicos y virus que dañan el ADN. En la población de estas células mutantes, se acumulan mutaciones adicionales, aumentando la capacidad de las células para reproducirse ilimitadamente. Sin embargo, la acumulación de mutaciones requiere cierto tiempo, por lo que el cáncer se desarrolla gradualmente y la probabilidad de la enfermedad depende de la edad.

La teoría genético-viral del cáncer fue formulada con mayor claridad por el científico ruso L. A. Zilber: el cáncer es causado por virus oncogénicos que se integran en el cromosoma celular y crean un fenotipo canceroso. Durante un tiempo, el reconocimiento pleno de la teoría genético-viral se vio obstaculizado por el hecho de que muchos virus oncogénicos poseen un genoma de ARN, por lo que no estaba claro cómo se integra en el cromosoma celular. Tras el descubrimiento de la transcriptasa inversa en estos virus, capaz de reproducir el ADN del provirus a partir del ARN del virión, este obstáculo desapareció y la teoría genético-viral cobró reconocimiento junto con la teoría de la mutación.

Una contribución decisiva a la comprensión de la naturaleza del cáncer fue el descubrimiento de un gen maligno, el oncogén, en los virus oncogénicos, y de su precursor, presente en las células de los seres humanos, los mamíferos y los pájaros, el protooncogén.

Los protooncogenes son una familia de genes que desempeñan funciones vitales en una célula normal. Son necesarios para regular su crecimiento y reproducción. Los productos de los protooncogenes son diversas proteínas quinasas que fosforilan proteínas de señalización celular, así como factores de transcripción. Estos últimos son proteínas, productos de los protooncogenes c-myc, c-fos, c-jun, c-myh y genes supresores celulares.

Existen dos tipos de oncovirus:

• Virus que contienen un oncogén (virus one+).
• Virus que no contienen un oncogén (un virus).
• Los virus One+ pueden perder el oncogén, pero esto no altera su funcionamiento normal. En otras palabras, el virus en sí no necesita el oncogén.

La principal diferencia entre los virus one+ y one" es la siguiente: el virus one+, al penetrar en la célula, no provoca su transformación en cáncer o la provoca en muy raras ocasiones. Los virus one", al penetrar en el núcleo celular, lo transforman en cáncer.

Así, la transformación de una célula normal en tumoral se produce porque un oncogén, al introducirse en el cromosoma celular, le confiere una nueva cualidad que le permite reproducirse sin control en el organismo, formando un clon de células cancerosas. Este mecanismo de transformación de una célula normal en cancerosa se asemeja a la transducción bacteriana, en la que un fago atemperado, al integrarse en el cromosoma bacteriano, le confiere nuevas propiedades. Esto es aún más plausible dado que los virus oncogénicos se comportan como transposones: pueden integrarse en un cromosoma, desplazarse de una región a otra o de un cromosoma a otro. La cuestión fundamental es la siguiente: ¿cómo se transforma un protooncogén en oncogén al interactuar con un virus? En primer lugar, es importante destacar que, debido a su alta tasa de reproducción, los promotores de los virus son mucho más activos que los de las células eucariotas. Por lo tanto, cuando un virus one" se integra en el cromosoma de una célula junto a uno de los protooncogenes, subordina la función de este gen a su promotor. Al salir del cromosoma, el genoma viral le arrebata el protooncogén, que se convierte en un componente del genoma viral y se transforma en un oncogén, y el virus one, en un virus one+. Al integrarse en el cromosoma de otra célula, dicho virus onc" transduce simultáneamente el oncogén en ella, con todas las consecuencias consiguientes. Este es el mecanismo más común para la formación de virus oncogénicos (one+) y el inicio de la transformación de una célula normal en una tumoral. También son posibles otros mecanismos para la transformación de un protooncogén en un oncogén:

• translocación de protooncogén, que da como resultado que el protooncogén quede adyacente a un fuerte promotor viral, que toma su control;
• amplificación de un protooncogén, como resultado de lo cual aumenta el número de sus copias, así como la cantidad del producto sintetizado;
• La transformación de un protooncogén en un oncogén ocurre como resultado de mutaciones causadas por mutágenos físicos y químicos.

Así pues, las principales razones para la transformación de un protooncogén en un oncogén son las siguientes:

• Inclusión de un protooncogén en el genoma viral y transformación de éste en un virus one+.
• La entrada de un protooncogén bajo el control de un promotor fuerte, ya sea como resultado de la integración viral o como resultado de la translocación de un bloque de genes en el cromosoma.
• Mutaciones puntuales en el protooncogén.

Amplificación de protooncogenes. Las consecuencias de todos estos eventos pueden ser:

• un cambio en la especificidad o actividad del producto proteico del oncogén, especialmente porque muy a menudo la inclusión de un protooncogén en el genoma viral está acompañada de mutaciones del protooncogén;
• pérdida de la regulación temporal y específica de la célula de este producto;
• un aumento en la cantidad de producto proteico sintetizado del oncogén.

Los productos oncogénicos también son proteínas quinasas y factores de transcripción; por lo tanto, las alteraciones en la actividad y especificidad de las proteínas quinasas se consideran desencadenantes iniciales de la transformación de una célula normal en una tumoral. Dado que la familia de protooncogenes consta de 20 a 30 genes, la familia de oncogenes obviamente no incluye más de tres docenas de variantes.

Sin embargo, la malignidad de estas células depende no solo de mutaciones de protooncogenes, sino también de cambios en la influencia del entorno genético en el funcionamiento de los genes en su conjunto, característicos de una célula normal. Esta es la teoría genética moderna del cáncer.

Así, la causa principal de la transformación de una célula normal en maligna son las mutaciones de un protooncogén o su inacción ante un potente promotor viral. Diversos factores externos que inducen la formación de tumores (sustancias químicas, radiación ionizante, radiación UV, virus, etc.) actúan sobre el mismo objetivo: los protooncogenes. Estos están presentes en los cromosomas de las células de cada individuo. Bajo la influencia de estos factores, se activa un mecanismo genético que altera la función del protooncogén, lo que a su vez provoca la degeneración de una célula normal en maligna.

Una célula cancerosa porta proteínas virales extrañas o sus propias proteínas modificadas. Es reconocida por los linfocitos T citotóxicos y destruida mediante otros mecanismos del sistema inmunitario. Además de los linfocitos T citotóxicos, las células cancerosas son reconocidas y destruidas por otras células asesinas: NK, células Pit, células B asesinas y células K, cuya actividad citotóxica depende de anticuerpos. Los leucocitos polimorfonucleares, los macrófagos, los monocitos, las plaquetas y las células mononucleares del tejido linfoide que carecen de marcadores de linfocitos T y B, y los linfocitos T con receptores Fc para IgM, pueden funcionar como células K.

Los interferones y algunos otros compuestos biológicamente activos formados por células inmunocompetentes tienen un efecto antitumoral. En particular, las células cancerosas son reconocidas y destruidas por varias citocinas, especialmente el factor de necrosis tumoral y la linfotoxina. Son proteínas relacionadas con un amplio rango de actividad biológica. El factor de necrosis tumoral (TNF) es uno de los principales mediadores de las respuestas inflamatorias e inmunes en el cuerpo. Es sintetizado por varias células del sistema inmune, principalmente macrófagos, linfocitos T y células de Kupffer del hígado. El TNFa fue descubierto en 1975 por E. Carswell y colaboradores; es un polipéptido con peso molecular de 17 kD. Tiene un efecto pleiotrópico complejo: induce la expresión de moléculas MHC de clase II en células inmunocompetentes; estimula la producción de interleucinas IL-1 e IL-6, prostaglandina PGE2 (sirve como regulador negativo del mecanismo de secreción de TNF); Tiene un efecto quimiotáctico sobre los linfocitos T maduros, etc. La función fisiológica más importante del TNF es la modulación del crecimiento celular en el organismo (funciones de regulación del crecimiento y citodiferenciación). Además, suprime selectivamente el crecimiento de células malignas y provoca su lisis. Se supone que la actividad moduladora del crecimiento del TNF puede utilizarse en sentido contrario, es decir, para estimular el crecimiento de células normales y suprimir el de células malignas.

La linfotoxina, o TNF-beta, es una proteína con un peso molecular aproximado de 80 kDa, sintetizada por algunas subpoblaciones de linfocitos T, y también tiene la capacidad de lisar células diana portadoras de antígenos extraños. Otros péptidos, en particular los péptidos que son fragmentos de moléculas de IgG, como la tufteína (un polipéptido citofílico aislado del dominio CH2), fragmentos Fab y Fc, etc., también tienen la capacidad de activar las funciones de las células NK, las células K, los macrófagos y los leucocitos neutrófilos. La inmunidad antitumoral se garantiza únicamente mediante la interacción constante de todos los sistemas inmunocompetentes.

La mayoría de las personas no desarrollan cáncer no porque no desarrollen células cancerosas mutantes, sino porque estas, una vez desarrolladas, son rápidamente reconocidas y destruidas por los linfocitos T citotóxicos y otras partes del sistema inmunitario antes de que tengan tiempo de producir descendencia maligna. En estas personas, la inmunidad antitumoral funciona de forma fiable. Por el contrario, en los pacientes con cáncer, las células mutantes no son rápidamente reconocidas ni destruidas por el sistema inmunitario, sino que se multiplican libre e incontrolablemente. Por lo tanto, el cáncer es consecuencia de una inmunodeficiencia. Es necesario determinar qué parte del sistema inmunitario está afectada para diseñar métodos más eficaces de combatir la enfermedad. En este sentido, se presta gran atención al desarrollo de métodos de bioterapia contra el cáncer basados en el uso complejo y sistemático de moduladores de la reactividad biológica e inmunológica, es decir, sustancias químicas sintetizadas por células inmunocompetentes capaces de modificar las reacciones de interacción del organismo con las células tumorales y proporcionar inmunidad antitumoral. Con la ayuda de estos modificadores de la reactividad inmunológica, es posible influir tanto en el sistema inmunitario en su conjunto como selectivamente en sus mecanismos individuales, incluyendo los que controlan la formación de factores de activación, la proliferación, la diferenciación y la síntesis de interleucinas, factores de necrosis tumoral, linfotoxinas, interferones, etc., para eliminar el estado de inmunodeficiencia en el cáncer y aumentar la eficacia de su tratamiento. Ya se han descrito casos de curación del mieloma humano con células asesinas activadas por linfocinas e interleucina-2. Se han descrito las siguientes líneas de acción en la inmunoterapia oncológica experimental y clínica.

• Introducción de células del sistema inmune activadas en el tejido tumoral.
• Uso de linfo- o (y) monoquinas.
• El uso de inmunomoduladores de origen bacteriano (los más eficaces son los derivados del LPS y del peptidoglicano) y de los productos inducidos por ellos, en particular el TNF.
• Uso de anticuerpos antitumorales, incluidos los monoclonales.
• Uso combinado de diferentes direcciones, por ejemplo la primera y la segunda.

Las perspectivas de utilizar moduladores de la reactividad inmunológica para la bioterapia del cáncer son extremadamente amplias.

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