Virus oncogénicos (oncovirus)

Para explicar la naturaleza del cáncer, se han propuesto dos teorías dominantes: mutacional y viral. De acuerdo con el primer cáncer es el resultado de mutaciones sucesivas de varios genes en una célula, es decir, se basa en cambios que ocurren a nivel genético. Esta teoría fue completada en 1974 por F. Burnett: un tumor canceroso es monoclonal a partir de una sola célula somática original, las mutaciones son causadas por agentes químicos, físicos y virus que dañan el ADN. En la población de tales células mutantes, una acumulación de mutaciones adicionales aumenta la capacidad de las células para la reproducción sin restricciones. Sin embargo, la acumulación de mutaciones requiere un cierto tiempo, por lo tanto, el cáncer se desarrolla gradualmente, y la probabilidad de la aparición de la enfermedad depende de la edad.

La teoría genética del virus del cáncer fue formulada con mayor claridad por el científico ruso LA Zilber: el cáncer causa virus oncógenos, se integran en el cromosoma de la célula y crean un fenotipo cancerígeno. El reconocimiento completo de la teoría genética viral se ha visto obstaculizado por el hecho de que muchos virus oncogénicos tienen un genoma de ARN, por lo que no estaba claro cómo se integra en el cromosoma de la célula. Después de que se haya encontrado tal transcriptasa inversa en tales virus, capaces de reproducir ADN-provirus a partir del ARN del virión, este obstáculo ha desaparecido y la teoría genética del virus ha sido reconocida junto con una mutacional.

Contribución decisiva a la comprensión de la naturaleza del cáncer ha hecho un descubrimiento en la composición de oncogénico gen virus malignidad - oncogén y su predecesor, presente en las células humanas, mamíferos y aves - proto-oncogén.

Los protooncogenes son una familia de genes que realizan funciones vitales en una célula normal. Son necesarios para regular su crecimiento y reproducción. Los productos de los proto-oncogenes son diversas proteínas quinasas, que llevan a cabo la fosforilación de las proteínas de señalización celular, así como los factores de transcripción. Las últimas son proteínas, los productos de los proto-oncogenes c-myc, c-fos, c-jun, c-myh y genes supresores de células.

Hay dos tipos de oncovirus:

• Virus que contienen un oncogén (uno + virus).
• Virus que no contienen un oncogén (virus uno).
• Los virus One + pueden perder un oncogen, pero esto no altera su funcionamiento normal. En otras palabras, el virus no necesita el oncogen en sí mismo.

La principal diferencia entre los virus y uno + uno "es el siguiente:. + Un virus, que penetra en la célula sin causar su transformación en un cáncer o es muy rara vez uno de los virus", cayendo en el núcleo de la célula, lo transforman en un cáncer.

En consecuencia, la conversión de una célula normal en un tumor se debe al hecho de que oncogen ser introducir en el cromosoma de la célula, que confiere una nueva calidad, que le permite replicar sin control en el cuerpo para formar un clon de células cancerosas. El mecanismo de la transformación de una célula normal en un cáncer se asemeja a las bacterias de transducción en el que fago atemperado integrado en el cromosoma de las bacterias, los dota de propiedades novedosas. Esto es aún más probable que los virus oncogénicos se comportan como transposones: pueden ser integrados en el cromosoma, para moverse de un lugar a otro, o para pasar de un cromosoma a otro. La pregunta es: ¿cómo se transforma un proto-oncogen en un oncogen cuando interactúa con el virus? En primer lugar, es necesario tener en cuenta el hecho importante de que el virus debido a la alta tasa de promotores de reproducción funciona con mucha mayor actividad que los promotores en las células eucariotas. Por lo tanto, cuando uno "-virus integrado en el cromosoma de la célula adyacente a uno de los proto-oncogenes, que presenta su obra este promotor del gen. Al salir del cromosoma, fragmentos de genoma viral de su proto-oncogén, este último se convierte en parte del genoma viral y se transforma en un oncogén y el virus de uno -. + en una -virus integrado en el cromosoma de otra célula, esto tiene ONC "-virus transducir al mismo tiempo que oncogén y con todas las consecuencias. Este es el mecanismo oncogénico más común de formación (uno +) - Virus y transformación a partir de una célula normal en un tumor. Otros mecanismos son posibles para la conversión del protooncogén en un oncogen:

• translocación del protooncogén, como resultado de lo cual el protooncogén es adyacente a un fuerte promotor viral, que lo toma bajo su control;
• amplificación del protooncogén, como resultado de lo cual aumenta el número de copias de la misma, así como la cantidad de producto sintetizado;
• la conversión del protooncogén en un oncogen se debe a mutaciones causadas por mutágenos físicos y químicos.

Por lo tanto, las principales razones para la transformación del protooncogén en un oncogen son las siguientes:

• La inclusión del protooncogén en el genoma del virus y la conversión de este último en un virus +.
• La entrada de un proto-oncogen bajo el control de un promotor fuerte, ya sea como resultado de la integración del virus, o debido a la translocación del bloque del gen en el cromosoma.
• Mutaciones puntuales en el protooncogen.

Amplificación de proto-oncogenes. Las consecuencias de todos estos eventos pueden ser:

• un cambio en la especificidad o actividad del producto proteico del oncogén, especialmente debido a que muy a menudo la inclusión de un protooncogén en el genoma del virus se acompaña de mutaciones protooncogénicas;
• pérdida de la regulación específica de la célula y temporal de este producto;
• un aumento en la cantidad del producto de proteína del oncogén que se sintetiza.

Los productos de oncogenes también son proteínas quinasas y factores de transcripción, por lo que las alteraciones en la actividad y especificidad de las proteínas quinasas se consideran desencadenantes iniciales para la transformación de una célula normal en una célula tumoral. Dado que la familia de los protooncogenes consiste en 20-30 genes, la familia de los oncogenes obviamente incluye no más de tres docenas de variantes.

Sin embargo, la malignidad de tales células depende no solo de las mutaciones de los protooncogenes, sino también de los cambios en el efecto sobre los genes del entorno genético en su conjunto, característicos de una célula normal. Esta es la teoría genética moderna del cáncer.

Por lo tanto, la razón principal para la transformación de una célula normal en una maligna es la mutación del protooncogén o su entrada en el control de un potente promotor viral. Diversos factores externos que inducen la formación de tumores (productos químicos, radiación ionizante, radiación UV, virus, etc.). Actuar en el mismo objetivo - protooncogen. Se encuentran en los cromosomas de las células de cada individuo. Bajo la influencia de estos factores, se incluye uno u otro mecanismo genético que lleva a un cambio en la función del protooncogén, y esto, a su vez, da lugar a la degeneración de una célula normal en una maligna.

Una célula cancerosa transporta proteínas víricas virales o sus propias proteínas alteradas. Es reconocido por linfocitos T citotóxicos y se destruye con la participación de otros mecanismos del sistema inmune. Además de los linfocitos citotóxicos T, las células cancerosas son reconocidas y destruidas por otras células asesinas: NK, células Pit, B-killers y también K-cells, cuya actividad citotóxica depende de los anticuerpos. Como células K, los leucocitos polimorfonucleares pueden funcionar; macrófagos; monocitos; trombocitos; células mononucleares de tejido linfoide, desprovistas de marcadores de linfocitos T y B; Linfocitos T que tienen receptores Fc para IgM.

Los interferones y algunos otros compuestos biológicamente activos formados por células inmunocompetentes poseen un efecto antitumoral. En particular, las células cancerosas son reconocidas y destruidas por varias citocinas, especialmente tales como el factor de necrosis tumoral y la linfotoxina. Son proteínas relacionadas con una amplia gama de actividad biológica. El factor de necrosis tumoral (TNF) es uno de los principales mediadores de las reacciones inflamatorias e inmunes del cuerpo. Es sintetizado por varias células del sistema inmune, principalmente macrófagos, linfocitos T y células de Kupffer del hígado. TNOa fue descubierto en 1975 por E. Karswell y sus colaboradores; es un polipéptido con una masa de 17 kD. Tiene un efecto pleiotrópico complejo: induce la expresión de moléculas de MHC de clase II en células inmunocompetentes; estimula la producción de interleucinas IL-1 e IL-6, prostaglandina PGE2 (sirve como un regulador negativo del mecanismo de secreción de TNF); tiene un efecto quimiotáctico sobre los linfocitos T maduros, etc. El papel fisiológico más importante del TNF es la modulación del crecimiento celular en el cuerpo (funciones de rostrigulación y citodiferenciación). Además, inhibe selectivamente el crecimiento de células malignas y causa su lisis. Se supone que la actividad moduladora del crecimiento del TNF puede usarse en la dirección opuesta, es decir, estimular el crecimiento de la normalidad y suprimir el crecimiento de las células malignas.

Linfotoxina o TNF-beta, - .. M m una proteína con aproximadamente 80 kDa y se sintetiza por algunas subpoblaciones de linfocitos T, también tiene la capacidad para lisar células diana que llevan antígenos extraños. Capacidad para activar una función de células NK, células K, macrófagos, los neutrófilos poseen otros péptidos, en particular péptidos que son fragmentos de las moléculas de IgG, por ejemplo taftein (polipéptido cytophilous aislado del dominio CH2), los fragmentos Fab, Fc, etc. Sólo gracias a la interacción constante de todos los sistemas inmunocompetentes, se proporciona inmunidad antitumoral.

La mayoría de la gente no tiene cáncer, no porque no tienen células de cáncer de mutantes, de manera que este último, que surgió de una manera oportuna se reconocen y destruidas por los linfocitos T citotóxicos y otras partes del sistema inmune antes de la hora de dar una semilla maligna. En esas personas, la inmunidad antitumoral funciona de manera confiable. Por el contrario, en pacientes con cáncer, las células mutantes no se detectan en el tiempo o no se destruyen por el sistema inmune, y libremente y se multiplican sin control. En consecuencia, el cáncer es una consecuencia de la inmunodeficiencia. ¿Qué vínculo de inmunidad sufre al mismo tiempo, es necesario averiguarlo, para delinear formas más efectivas de combatir la enfermedad? En este sentido, se presta gran atención al desarrollo de formas bioterapia cáncer basados en el uso global y coherente de moduladores de la reactividad biológica e inmunológica, sustancias E. Químicos es decir. Sintetizados por células inmunocompetentes que son capaces de modificar la interacción entre un cuerpo de reacción con las células tumorales y para proporcionar inmunidad anti-tumor. Con tales modificadores de la reactividad inmunológica se vuelve posible influir en general sobre el sistema inmune, y selectivamente en sus mecanismos separados, incluyendo el control de formación de la activación de factores, la proliferación, la diferenciación, la síntesis de las interleuquinas, factor de necrosis tumoral, linfotoxina, interferones y T. N ., para eliminar el estado de inmunodeficiencia en el cáncer y mejorar la efectividad de su tratamiento. Ya se han descrito casos de curación del mieloma humano con la ayuda de los inhibidores activados por la linfocina y la interleucina-2. En la inmunoterapia experimental y clínica del cáncer, se describieron las siguientes tendencias.

• Introducción de células activadas del sistema inmune en tejidos tumorales.
• Uso de linfáticos y / o monokines.
• El uso de inmunomoduladores de origen bacteriano (los derivados más eficaces de LPS y peptidoglucano) y productos inducidos por ellos, en particular TNF.
• Uso de anticuerpos antitumorales, incluidos anticuerpos monoclonales.
• Uso combinado de diferentes direcciones, por ejemplo, primero y segundo.

Las perspectivas de usar moduladores de reactividad inmunológica para la bioterapia del cáncer son inusualmente amplias.

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