"Una vacuna cambia el panorama de un ganglio en cuestión de horas": cómo diferentes vacunas "recablean" las células del estroma de los ganglios linfáticos.

Solemos hablar de linfocitos y anticuerpos, pero el primer impacto de la vacuna no lo recibe el sistema inmunitario, sino las células del estroma de los ganglios linfáticos de drenaje: la estructura tisular, la red de vías y las balizas de señalización para los leucocitos. En Science Immunology se demostró que el tipo de vacuna (ARNm, adenovector o proteína) reprograma estas células de forma diferente y muy rápida, incluso antes de que las células dendríticas con antígeno lleguen al ganglio. Esto altera la captación y el transporte de antígenos desde la linfa, la formación de gradientes de quimiocinas e incluso el tráfico de eosinófilos dentro del ganglio.

Antecedentes del estudio

La mayor parte del debate sobre la vacunación gira en torno a los linfocitos B y T, pero la primera "escena" de la respuesta inmunitaria se desarrolla a nivel tisular del ganglio linfático de drenaje. Su estroma —principalmente células endoteliales linfáticas (CLE) y células reticulares fibroblásticas (CFR)— forma el andamiaje del ganglio, establece las vías de quimiocinas y filtra los antígenos que fluyen con la linfa desde el punto de inyección. Es en este microambiente donde se decide la rapidez y la calidad de la respuesta adaptativa: dónde aparecerán los centros germinales de los linfocitos B, cómo se distribuirán las zonas de linfocitos T y qué células innatas se activarán primero.

Las plataformas de vacunas actuales varían considerablemente en su interacción inicial con los tejidos. Las nanopartículas lipídicas con ARNm pueden transfectar brevemente las células del ganglio y proporcionar producción local de antígenos; las construcciones de adenovectores transportan ADN y también pueden alcanzar directamente las células no inmunitarias; las vacunas de subunidades proteicas suelen depender de un adyuvante, la captura de antígenos y su transferencia mediante células dendríticas migratorias. Estas diferencias prometen no solo distintas amplitudes de respuesta, sino también diferentes "primeras horas": quién detecta exactamente el antígeno, qué genes activa el estroma y cómo cambia el transporte desde los senos paranasales hasta el parénquima del ganglio.

Históricamente, los eventos tempranos tras la vacunación se han considerado como una secuencia de «inyección → inflamación local → llegada de células dendríticas con antígeno → inicio de una respuesta adaptativa». Sin embargo, los datos acumulados sugieren un panorama más complejo: los elementos tisulares del propio ganglio no son pasivos, sino que responden rápidamente al portador y a la composición de la vacuna, modificando la expresión de moléculas de adhesión, quimiocinas y vías de utilización/transferencia de antígenos. Esta «reprogramación» puede alterar el equilibrio entre la inmunidad de anticuerpos y de linfocitos T, determinar la intensidad y la duración de la memoria, y explicar por qué algunas formulaciones funcionan mejor con la revacunación, mientras que otras lo hacen mejor con la vacunación primaria.

Para la vaccinología, esto cambia el enfoque de "qué antígeno mostrar" a "en qué micropaisaje observarlo". Comprender cómo las diferentes plataformas reconfiguran las LEC y las FRC en cuestión de horas abre la puerta a un diseño más preciso de adyuvantes, intervalos de refuerzo y la focalización de nichos estromales específicos, para controlar la calidad de la respuesta inmunitaria no solo mediante la composición, sino también a través del contexto tisular.

¿Qué hicieron?

• Se inmunizaron ratones con vacunas de ARNm-LNP, adenovectores y proteínas utilizadas clínicamente contra la proteína S del SARS-CoV-2.
• Los ganglios linfáticos de drenaje se examinaron de forma multimodal: bioimágenes, transcriptómica de células individuales y pruebas funcionales.
• La atención no se centró en los linfocitos, sino en el estroma: células endoteliales linfáticas (LEC) y células reticulares fibroblásticas (FRC).

Observaciones clave

• Las vacunas de ARNm y adenovectores transfectan directamente los subtipos LEC y FRC in vivo y desencadenan la producción temprana de proteína S local en el nodo, con variaciones según el tipo de vacuna.
• Ya en las primeras horas se produce una reprogramación del transcriptoma del estroma, que modifica:
  • saneamiento/transferencia de antígenos linfáticos al parénquima del ganglio;
  • gradientes de quimiocinas;
  • migración de eosinófilos a través de la red ganglionar.
• Una corrección importante de las expectativas: el estroma se “despierta” antes de 12 horas, es decir, antes de la llegada de las células dendríticas migratorias: es necesario volver a dibujar la imagen clásica de los acontecimientos después de la inyección.

¿Por qué es esto importante?

Las primeras "decisiones" sobre cómo se desarrollará la respuesta inmunitaria se toman a nivel del tejido del huésped. Si las diferentes plataformas de vacunas ajustan la LEC/FRC de forma distinta, se explica por qué algunas formulaciones estimulan con mayor intensidad la respuesta de las células T, mientras que otras lo hacen con mayor intensidad, y cómo los adyuvantes y el momento de la administración de las dosis de refuerzo pueden sesgar esta situación. Esto desplaza el enfoque de "qué mostrarle al sistema inmunitario" a "¿en qué contexto lo verá?".

Un poco de mecánica

• LEC y FRC son los “constructores de carreteras” y “despachadores” del ganglio: filtran antígenos de la linfa, arrastran las vías de quimiocinas y mantienen el “tono” del tejido.
• Cuando el transportador/plataforma entrega la proteína S directamente a estas células, éstas cambian su programa: en algunos lugares seleccionan mejor y transmiten mejor el antígeno, en otros “llaman” con más fuerza a los leucocitos necesarios.
• El resultado es una etapa inicial diferente para las células B y T, incluso antes de su ensamblaje en masa en el nodo.

¿Qué significa esto para el desarrollo de vacunas?

• Orientación estromal: los subtipos estromales tienen diferentes funciones; las formulaciones pueden orientarse con mayor precisión (por ejemplo, nichos de LEC específicos).
• Adyuvantes y pautas: si sabemos qué tipo de “reprogramación” da la plataforma en las primeras horas, podemos seleccionar un intervalo de adyuvante y de refuerzo para alcanzar la ventana óptima.
• Panel de marcadores de respuesta temprana: firmas transcriptómicas LEC/FRC en los nodos: candidatos a biomarcadores de calidad de respuesta ya en el primer día después de la inyección.

Advertencias importantes

• El trabajo se centra en los mecanismos, no en comparar la eficacia y seguridad de vacunas específicas en la práctica clínica; el modelo es un ratón. Los autores enfatizan que utilizaron las vacunas contra la COVID solo como una plataforma práctica para estudiar eventos tisulares tempranos.
• La translocación a humanos requiere biopsias/imágenes de ganglios y sustitutos validados (marcadores sanguíneos de activación del estroma).

Datos y cifras que vale la pena recordar

• Los efectos comienzan en las primeras horas después de la inyección, no medio día después.
• LEC/FRC son los primeros receptores de la carga de vacuna en el nodo para las plataformas de ARNm y adenovectores.
• Los efectos incluyen eliminación de antígenos, transferencia parenquimatosa, quimiocinas y eosinófilos, todos los cuales cambian el “escenario” de la respuesta adaptativa.

Conclusión

El estudio desplaza el enfoque de las células inmunitarias al tejido del ganglio linfático: es el estroma el que primero entra en contacto con la vacuna y marca la pauta de toda la respuesta, y de diferentes maneras para el ARNm, el adenovector y el antígeno proteico. Comprender esta reprogramación temprana ofrece a los vacunólogos otra herramienta: controlar el panorama del ganglio y, por lo tanto, la calidad de la memoria inmunitaria.

Fuente: Fair-Mäkelä R. et al. El tipo de vacuna contra la COVID-19 controla la reprogramación estromal en los ganglios linfáticos drenantes. Science Immunology, 15 de agosto de 2025. DOI: 10.1126/sciimmunol.adr6787