Principales unidades funcionales de la piel implicadas en la cicatrización de defectos cutáneos

Hay muchas moléculas adhesivas: todas ellas crean una red de soporte a lo largo de la cual se mueven las células, uniéndose a ciertos receptores en la superficie de las membranas celulares y transmitiéndose información entre sí mediante mediadores: citocinas, factores de crecimiento, óxido nítrico, etc.

Queratinocito basal

El queratinocito basal no es solo la célula madre de la epidermis, que da lugar a todas las células suprayacentes, sino también un sistema bioenergético móvil y poderoso. Produce una gran cantidad de moléculas biológicamente activas, como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), factores de crecimiento similares a la insulina (IGF, factores de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento plaquetario (PDGF), factor de crecimiento de macrófagos (MDGF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento transformante alfa (TGF-a), etc. Habiendo aprendido sobre el daño a la epidermis a través de moléculas de información, los queratinocitos basales y las células cambiales de las glándulas sudoríparas y los folículos pilosos comienzan a proliferar activamente y moverse a lo largo del fondo de la herida para su epitelización. Estimulados por los detritos de la herida, mediadores de la inflamación y fragmentos de células destruidas, sintetizan activamente factores de crecimiento que promueven la cicatrización acelerada de la herida.

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Colágeno

El principal componente estructural del tejido conectivo y cicatricial es el colágeno. El colágeno es la proteína más común en los mamíferos. Se sintetiza en la piel por fibroblastos a partir de aminoácidos libres en presencia de un cofactor, el ácido ascórbico, y constituye casi un tercio de la masa total de las proteínas humanas. Contiene prolina, lisina, metionina y tirosina en pequeñas cantidades. La glicina representa el 35%, y la hidroxiprolina y la hidroxilisina, el 22% cada una. Aproximadamente el 40% se encuentra en la piel, donde está representada por los tipos de colágeno I, III, IV, V y VII. Cada tipo de colágeno tiene sus propias características estructurales, una localización preferencial y, por consiguiente, desempeña diferentes funciones. El colágeno tipo III consiste en fibrillas finas; en la piel se denomina proteína reticular. Está presente en mayor cantidad en la parte superior de la dermis. El colágeno tipo I es el colágeno humano más común y forma fibrillas más gruesas en las capas profundas de la dermis. El colágeno tipo IV es un componente de la membrana basal. El colágeno tipo V forma parte de los vasos sanguíneos y de todas las capas de la dermis, mientras que el colágeno tipo VII forma fibrillas de anclaje que conectan las membranas basales con la capa papilar de la dermis.

La estructura básica del colágeno es una cadena polipeptídica triplete que forma una triple hélice, compuesta por cadenas alfa de diferentes tipos. Existen cuatro tipos de cadenas alfa, cuya combinación determina el tipo de colágeno. Cada cadena tiene un peso molecular aproximado de 120.000 kDa. Los extremos de las cadenas están libres y no participan en la formación de la hélice, por lo que estos puntos son sensibles a las enzimas proteolíticas, en particular a la colagenasa, que rompe específicamente los enlaces entre la glicina y la hidroxiprolina. En los fibroblastos, el colágeno se presenta en forma de tripletes de procolágeno. Tras su expresión en la matriz intercelular, el procolágeno se convierte en tropocolágeno. Las moléculas de tropocolágeno se conectan entre sí con un desplazamiento de 1/4 de su longitud, fijadas por puentes disulfuro, adquiriendo así una estriación en forma de tira visible al microscopio electrónico. Después de la liberación de las moléculas de colágeno (tropocolágeno) al ambiente extracelular, éstas se agrupan en fibras y haces de colágeno que forman redes densas, creando una estructura fuerte en la dermis y la hipodermis.

Las subfibrillas deben considerarse la unidad estructural más pequeña del colágeno maduro de la dermis cutánea humana. Tienen un diámetro de 3-5 μm y se disponen en espiral a lo largo de la fibrilla, que se considera un elemento estructural del colágeno de segundo orden. Las fibrillas tienen un diámetro de 60 a 110 μm. Las fibrillas de colágeno, agrupadas en haces, forman fibras de colágeno. El diámetro de una fibra de colágeno varía de 5-7 μm a 30 μm. Las fibras de colágeno próximas se forman en haces de colágeno. Debido a la complejidad de la estructura del colágeno y a la presencia de estructuras tripletes en espiral conectadas por enlaces cruzados de diversos órdenes, la síntesis y el catabolismo del colágeno tardan un largo período, de hasta 60 días.

En condiciones de traumatismo cutáneo, que siempre se acompaña de hipoxia, acumulación de productos de descomposición y radicales libres en la herida, aumenta la actividad proliferativa y sintética de los fibroblastos, que responden con un aumento de la síntesis de colágeno. Se sabe que la formación de fibras de colágeno requiere ciertas condiciones. Así, un entorno ligeramente ácido, algunos electrolitos, el sulfato de condroitina y otros polisacáridos aceleran la fibrilogénesis. La vitamina C, las catecolaminas y los ácidos grasos insaturados, especialmente el linoleico, inhiben la polimerización del colágeno. La autorregulación de la síntesis y degradación del colágeno también está regulada por aminoácidos presentes en el entorno intercelular. Así, el policatión poli-L lisina inhibe la biosíntesis de colágeno, y el polianión poli-L glutamato la estimula. Debido a que el tiempo de síntesis de colágeno prevalece sobre el de degradación, se produce una acumulación significativa de colágeno en la herida, que se convierte en la base de la futura cicatriz. La descomposición del colágeno se lleva a cabo con la ayuda de la actividad fibrinolítica de células especiales y enzimas específicas.

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Colagenasa

La enzima específica para descomponer los tipos de colágeno I y III más comunes en la piel es la colagenasa. Enzimas como la elastasa, el plasminógeno y otras enzimas desempeñan un papel auxiliar. La colagenasa regula la cantidad de colágeno en la piel y el tejido cicatricial. Se cree que el tamaño de la cicatriz que permanece en la piel después de que la herida ha sanado depende principalmente de la actividad de la colagenasa. Es producida por células epidérmicas, fibroblastos, macrófagos, eosinófilos y es una metaloproteinasa. Los fibroblastos que participan en la destrucción de estructuras que contienen colágeno se llaman fibroclastos. Algunos fibroclastos no solo secretan colagenasa, sino que también absorben y utilizan colágeno. Dependiendo de la situación específica en la herida, el estado del macroorganismo, la racionalidad de las medidas de tratamiento, la presencia de flora concomitante, ya sea fibrinogénesis o procesos de fibroclasis, es decir, síntesis o destrucción de estructuras que contienen colágeno, prevalecen en la zona de la lesión. Si las células nuevas productoras de colagenasa dejan de penetrar en la zona de la inflamación y las células viejas pierden esta capacidad, se produce un prerrequisito para la acumulación de colágeno. Además, una alta actividad de la colagenasa en la zona de la inflamación no garantiza la optimización de los procesos reparadores ni la protección de la herida contra las transformaciones fibrosas. La activación de los procesos fibrolíticos suele considerarse una exacerbación de la inflamación y su cronificación, mientras que el predominio de la fibrogénesis se considera su atenuación. La fibrogénesis, o la formación de tejido cicatricial en la zona de la lesión cutánea, se lleva a cabo principalmente con la participación de mastocitos, linfocitos, macrófagos y fibroblastos. El momento vasoactivo desencadenante se lleva a cabo con la ayuda de los mastocitos, sustancias biológicamente activas que ayudan a atraer linfocitos a la lesión. Los productos de la degradación tisular activan los linfocitos T, que, mediante linfocinas, conectan a los macrófagos con el proceso fibroblástico o los estimulan directamente con proteasas (necrohormonas). Las células mononucleares no sólo estimulan la función de los fibroblastos, sino que también los inhiben, actuando como verdaderos reguladores de la fibrogénesis, liberando mediadores inflamatorios y otras proteasas.

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Mastocitos

Los mastocitos son células que se caracterizan por pleomorfismo, con grandes núcleos redondos u ovalados y gránulos basófilos con tinción hipercrómica en el citoplasma. Se encuentran en grandes cantidades en la dermis superior y alrededor de los vasos sanguíneos. Son una fuente de sustancias biológicamente activas (histamina, prostaglandina E2, factores quimiotácticos, heparina, serotonina, factor de crecimiento plaquetario, etc.). Cuando la piel se daña, los mastocitos las liberan al medio extracelular, lo que desencadena una reacción vasodilatadora inicial a corto plazo en respuesta a la lesión. La histamina es un potente fármaco vasoactivo que induce vasodilatación y aumenta la permeabilidad de la pared vascular, especialmente de las vénulas poscapilares. En 1891, II Mechnikov evaluó esta reacción como protectora para facilitar el acceso de los leucocitos y otras células inmunocompetentes a la lesión. Además, estimula la actividad sintética de los melanocitos, que se asocia con la frecuente pigmentación postraumática. También estimula la mitosis de las células epidérmicas, uno de los momentos clave en la cicatrización de heridas. La heparina, a su vez, reduce la permeabilidad de la sustancia intercelular. Por lo tanto, los mastocitos no solo regulan las reacciones vasculares en la zona lesionada, sino también las interacciones intercelulares y, por lo tanto, los procesos inmunológicos, protectores y reparadores de la herida.

Macrófagos

En el proceso de fibrogénesis, en la reparación de heridas, los linfocitos, macrófagos y fibroblastos desempeñan un papel decisivo. Otras células desempeñan un papel auxiliar, ya que pueden influir en la función de la tríada (linfocitos, macrófagos, fibroblastos) mediante histamina y aminas biógenas. Las células interactúan entre sí y con la matriz extracelular mediante receptores de membrana, moléculas adhesivas intercelulares y de la matriz celular, y mediadores. La actividad de los linfocitos, macrófagos y fibroblastos también se ve estimulada por los productos de degradación tisular. Los linfocitos T, mediante linfocinas, conectan a los macrófagos con el proceso fibroblástico o los estimulan directamente con proteasas (necrohormonas). Los macrófagos, a su vez, no solo estimulan las funciones de los fibroblastos, sino que también las inhiben mediante la liberación de mediadores inflamatorios y otras proteasas. Así, en la etapa de cicatrización de heridas, las principales células activas son los macrófagos, que participan activamente en la limpieza de la herida de detritus celulares e infecciones bacterianas y promueven la cicatrización.

La función de los macrófagos en la epidermis también la desempeñan las células de Langerhans, presentes también en la dermis. Cuando la piel sufre daños, las células de Langerhans también se dañan, liberando mediadores de la inflamación, como las enzimas lisosomales. Los macrófagos tisulares o histiocitos constituyen aproximadamente el 25% de los elementos celulares del tejido conectivo. Sintetizan diversos mediadores, enzimas, interferones, factores de crecimiento, proteínas del complemento, factor de necrosis tumoral y poseen una alta actividad fagocítica y bactericida, entre otras funciones. Cuando la piel sufre una lesión, el metabolismo de los histiocitos aumenta considerablemente, aumentando su tamaño y su actividad bactericida, fagocítica y sintética, lo que permite que una gran cantidad de moléculas biológicamente activas penetren en la herida.

Se ha establecido que el factor de crecimiento de fibroblastos, el factor de crecimiento epidérmico y el factor similar a la insulina secretados por los macrófagos aceleran la cicatrización de heridas, el factor de crecimiento transformante - beta (TGF-B) estimula la formación de tejido cicatricial, la activación de la actividad de los macrófagos o el bloqueo de ciertos receptores de las membranas celulares pueden regular el proceso de reparación de la piel. Por ejemplo, utilizando inmunoestimulantes, es posible activar los macrófagos, aumentando la inmunidad no específica. Se sabe que el macrófago tiene receptores que reconocen polisacáridos que contienen manosa y glucosa (mananos y glucanos), que están contenidos en Aloe Vera, por lo tanto, el mecanismo de acción de las preparaciones de aloe utilizadas para heridas que no cicatrizan a largo plazo, úlceras y acné es claro.

Fibroblastos

La base y la forma celular más extendida del tejido conectivo son los fibroblastos. Su función incluye la producción de complejos carbohidrato-proteína (proteoglicanos y glucoproteínas), la formación de colágeno, reticulina y fibras elásticas. Los fibroblastos regulan el metabolismo y la estabilidad estructural de estos elementos, incluyendo su catabolismo, el modelado de su microambiente y la interacción epitelio-mesenquimal. Los fibroblastos producen glicosaminoglicanos, de los cuales el ácido hialurónico es el más importante. En combinación con sus componentes fibrosos, también determinan la estructura espacial (arquitectónica) del tejido conectivo. La población de fibroblastos es heterogénea. Los fibroblastos con diferentes grados de madurez se dividen en poco diferenciados, jóvenes, maduros e inactivos. Las formas maduras incluyen los fibroclastos, en los que el proceso de lisis del colágeno prevalece sobre su producción.

En los últimos años, se ha especificado la heterogeneidad del sistema fibroblástico. Se han identificado tres precursores mitóticos activos de fibroblastos: los tipos celulares MFI, MFII y MFIII, y tres fibrocitos postmitóticos: PMFIV, PMFV y PMFVI. Mediante divisiones celulares, el MFI se diferencia sucesivamente en MFII, MFIII y PMMV. PMFV y PMFVI se caracterizan por su capacidad para sintetizar colágeno de los tipos I, III y V, progeoglicanos y otros componentes de la matriz intercelular. Tras un período de alta actividad metabólica, el PMFVI se degenera y sufre apoptosis. La proporción óptima entre fibroblastos y fibrocitos es de 2:1. A medida que los fibroblastos se acumulan, su crecimiento se ralentiza debido al cese de la división de las células maduras que han comenzado la biosíntesis de colágeno. Los productos de degradación del colágeno estimulan su síntesis según el principio de retroalimentación. Las nuevas células dejan de formarse a partir de precursores debido al agotamiento de los factores de crecimiento, así como debido a la producción de inhibidores del crecimiento por parte de los propios fibroblastos: las chalonas.

El tejido conectivo es rico en elementos celulares, pero la gama de formas celulares es especialmente amplia en la inflamación crónica y los procesos fibrosantes. Así, en las cicatrices queloides aparecen fibroblastos patológicos gigantes atípicos de tamaño (de 10 x 45 a 12 x 65 μm), lo cual constituye un signo patognomónico de queloide. Algunos autores denominan miofibroblastos a los fibroblastos obtenidos de cicatrices hipertróficas debido a sus haces altamente desarrollados de filamentos actínicos, cuya formación se asocia con la elongación de la forma del fibroblasto. Sin embargo, esta afirmación puede ser objetada, ya que todos los fibroblastos in vivo, especialmente en cicatrices, presentan una forma alargada, y sus procesos a veces tienen una longitud diez veces superior al tamaño del cuerpo celular. Esto se explica por la densidad del tejido cicatricial y la movilidad de los fibroblastos. Al desplazarse a lo largo de los haces de fibras de colágeno en la densa masa de la cicatriz, se encuentra una cantidad insignificante de sustancia intersticial. Se extienden a lo largo de su eje y a veces se transforman en células delgadas en forma de huso con procesos muy largos.

El aumento de la actividad mitótica y sintética de los fibroblastos después de un traumatismo cutáneo se estimula primero por los productos de degradación tisular, los radicales libres, luego por los factores de crecimiento: (PDGF)-factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), luego iMDGF-factor de crecimiento de macrófagos. Los propios fibroblastos sintetizan proteasas (colagenasa, hialuronidasa, elastasa), factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento transformante beta, factor de crecimiento epidérmico, colágeno, elastina, etc. La reorganización del tejido de granulación en tejido cicatricial es un proceso complejo basado en un equilibrio en constante cambio entre la síntesis de colágeno y su destrucción por la colagenasa. Dependiendo de la situación específica, los fibroblastos producen colágeno o secretan colagenasa bajo la influencia de las proteasas y, sobre todo, del activador del plasminógeno. La presencia de formas jóvenes e indiferenciadas de fibroblastos; Los fibroblastos gigantes, patológicos y funcionalmente activos, junto con una biosíntesis excesiva de colágeno, aseguran el crecimiento constante de las cicatrices queloides.

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Ácido hialurónico

Es un polisacárido natural de alto peso molecular (1.000.000 de daltons), presente en la sustancia intersticial. El ácido hialurónico es hidrofílico y no específico de especie. Una propiedad física importante del ácido hialurónico es su alta viscosidad, gracias a la cual actúa como sustancia cementante, uniendo los haces y fibrillas de colágeno entre sí y a las células. El espacio entre las fibrillas de colágeno, los vasos sanguíneos y las células está ocupado por una solución de ácido hialurónico. El ácido hialurónico, al envolver los vasos sanguíneos, fortalece sus paredes e impide la exudación de la parte líquida de la sangre a los tejidos circundantes. Desempeña una función de soporte fundamental, manteniendo la resistencia de los tejidos y la piel a los factores mecánicos. El ácido hialurónico es un catión fuerte que se une activamente a los aniones en el espacio intersticial; por lo tanto, los procesos de intercambio entre el espacio celular y el extracelular, así como los procesos proliferativos en la piel, dependen del estado de los glicosaminoglicanos y del ácido hialurónico. Una molécula de ácido hialurónico tiene la capacidad de retener alrededor de 500 moléculas de agua cerca de sí, lo que es la base de la hidrofilicidad y la capacidad de humedad del espacio intersticial.

El ácido hialurónico se encuentra en mayor cantidad en la capa papilar de la dermis, la capa granular de la epidermis, así como a lo largo de los vasos y apéndices de la piel. Gracias a sus numerosos grupos carboxilo, la molécula de ácido hialurónico tiene carga negativa y puede moverse en un campo eléctrico. La despolimerización del ácido la realiza la enzima hialuronidasa (lidasa), que actúa en dos etapas. Primero, la enzima despolimeriza la molécula y luego la fragmenta en pequeños fragmentos. Como resultado, la viscosidad de los geles formados por el ácido disminuye drásticamente y la permeabilidad de las estructuras cutáneas aumenta. Gracias a estas propiedades, las bacterias que sintetizan hialuronidasa pueden atravesar fácilmente la barrera cutánea. El ácido hialurónico tiene un efecto estimulante sobre los fibroblastos, favoreciendo su migración y activando la síntesis de colágeno, y tiene un efecto desinfectante, antiinflamatorio y cicatrizante. Además, posee propiedades antioxidantes e inmunoestimulantes y no forma complejos con las proteínas. Al estar en el espacio intercelular del tejido conectivo en forma de gel estable con agua, asegura la eliminación de productos metabólicos a través de la piel.

Fibronectina

Al detener la reacción inflamatoria, se restaura la matriz del tejido conectivo. Uno de los principales componentes estructurales de la matriz extracelular es la glicoproteína fibronectina. Los fibroblastos y macrófagos de la herida secretan fibronectina activamente para acelerar la contracción de la herida y restaurar la membrana basal. El examen microscópico electrónico de los fibroblastos de la herida revela una gran cantidad de haces paralelos de filamentos celulares de fibronectina, lo que permitió a varios investigadores denominarlos miofibroblastos. Al ser una molécula adhesiva y existir en dos formas (celular y plasmática), la fibronectina en la matriz intercelular actúa como "vigas" y proporciona una fuerte adhesión de los fibroblastos a la matriz del tejido conectivo. Las moléculas celulares de fibronectina se unen entre sí mediante enlaces disulfuro y, junto con el colágeno, la elastina y los glicosaminoglicanos, rellenan la matriz intercelular. Durante la cicatrización de la herida, la fibronectina actúa como una estructura primaria que crea una orientación específica para los fibroblastos y las fibras de colágeno en la zona de reparación. Une las fibras de colágeno a los fibroblastos mediante haces actínicos de filamentos de fibroblastos. Por lo tanto, la fibronectina puede actuar como regulador del equilibrio de los procesos fibroblásticos, provocando la atracción de fibroblastos, la unión a las fibrillas de colágeno e inhibiendo su crecimiento. Se puede afirmar que, gracias a la fibronectina, la fase de infiltración inflamatoria en la herida pasa a la fase granulomatosa-fibrosa.

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