Reacciones neurohumorales subyacentes a los procesos reparativos en lesiones cutáneas

Se sabe que la piel es un órgano multifuncional que desempeña funciones respiratorias, nutricionales, termorreguladoras, desintoxicantes, excretoras, protectoras de barrera, formadoras de vitaminas, entre otras. Es un órgano de inmunogénesis y de los sentidos, gracias a la presencia de una gran cantidad de terminaciones nerviosas, receptores nerviosos, células y órganos sensitivos especializados. Además, contiene zonas y puntos biológicamente activos que conectan la piel, el sistema nervioso y los órganos internos. Las reacciones bioquímicas que ocurren en la piel garantizan un metabolismo constante, consistente en procesos equilibrados de síntesis y oxidación de diversos sustratos, incluidos los específicos, necesarios para mantener la estructura y la función de las células cutáneas. En ella se producen transformaciones químicas relacionadas con los procesos metabólicos de otros órganos, así como procesos específicos: la formación de queratina, colágeno, elastina y glicosaminoglicanos. melanina, sebo, sudor, etc. A través de la red vascular dérmica, el metabolismo de la piel está conectado con el metabolismo de todo el cuerpo.

La actividad funcional de los elementos celulares de cualquier órgano, y de la piel en particular, es la base de la actividad vital normal del organismo en su conjunto. La célula se divide y funciona utilizando metabolitos transportados por la sangre y producidos por las células vecinas. Al producir sus propios compuestos, liberarlos a la sangre o presentarlos en la superficie de su membrana, la célula se comunica con su entorno, organizando interacciones intercelulares que determinan en gran medida la naturaleza de la proliferación y la diferenciación, y también comunica información sobre sí misma a todas las estructuras reguladoras del organismo. La velocidad y la dirección de las reacciones bioquímicas dependen de la presencia y actividad de enzimas, sus activadores e inhibidores, la cantidad de sustratos, el nivel de productos finales y los cofactores. En consecuencia, un cambio en la estructura de estas células conduce a ciertos cambios en el órgano y en el organismo en su conjunto, y al desarrollo de una patología específica. Las reacciones bioquímicas en la piel se organizan en procesos bioquímicos que están orgánicamente vinculados entre sí, según lo proporcionado por el entorno regulador bajo cuya influencia se encuentra una célula específica, un grupo de células, un área de tejido o el órgano completo.

Se sabe que la regulación neurohumoral de las funciones corporales se lleva a cabo mediante moléculas receptoras hidrosolubles: hormonas, sustancias biológicamente activas (mediadores, cigocinas, óxido nítrico, micropéptidos), secretadas por las células del órgano secretor y percibidas por las células del órgano diana. Estas mismas moléculas reguladoras afectan el crecimiento y la regeneración celular.

El marco regulador es, en primer lugar, la concentración de moléculas reguladoras: mediadores, hormonas, citocinas, cuya producción está bajo el estricto control del sistema nervioso central (SNC). Este sistema actúa según las necesidades del organismo, considerando sus capacidades funcionales y, sobre todo, adaptativas. Las sustancias biológicamente activas y las hormonas actúan sobre el metabolismo intracelular a través de un sistema de mediadores secundarios y como resultado de su impacto directo en el aparato genético de las células.

Regulación de los procesos fibroplásticos

La piel, al ser un órgano superficial, suele sufrir lesiones. Por lo tanto, es evidente que el daño cutáneo provoca una cadena de reacciones neurohumorales generales y locales en el organismo, cuyo objetivo es restablecer la homeostasis. El sistema nervioso participa directamente en el desarrollo de la inflamación cutánea en respuesta a la lesión. La intensidad, la naturaleza, la duración y el resultado final de la reacción inflamatoria dependen de su estado, ya que las células mesenquimales presentan una alta sensibilidad a los neuropéptidos (proteínas heterogéneas que desempeñan la función de neuromoduladores y neurohormonas). Estos regulan las interacciones celulares, mediante las cuales pueden debilitar o intensificar la inflamación. Las betaendorfinas y la sustancia P se encuentran entre los agentes que modifican significativamente las reacciones del tejido conectivo en la inflamación aguda. Las betaendorfinas tienen un efecto antiinflamatorio y la sustancia P potencia la inflamación.

El papel del sistema nervioso. Estrés, hormonas del estrés.

Cualquier lesión cutánea supone un estrés para el organismo, que tiene manifestaciones locales y generales. Dependiendo de la capacidad de adaptación del organismo, las reacciones locales y generales causadas por el estrés seguirán uno u otro camino. Se ha establecido que el estrés provoca la liberación de sustancias biológicamente activas desde el hipotálamo, la hipófisis, las glándulas suprarrenales y el sistema nervioso simpático. Una de las principales hormonas del estrés es la hormona liberadora de corticotropina (hormona liberadora de corticotropina o CRH). Esta estimula la secreción de la hormona adrenocorticotrópica de la hipófisis y el cortisol. Además, bajo su influencia, las hormonas del sistema nervioso simpático se liberan desde los ganglios nerviosos y las terminaciones nerviosas. Se sabe que las células cutáneas tienen receptores en su superficie para todas las hormonas que se producen en el sistema hipotálamo-hipófisis-suprarrenal.

Así, la CRH potencia la reacción inflamatoria de la piel, provocando la degranulación de los mastocitos y la liberación de histamina (aparecen picor, hinchazón, eritema).

La ACTH junto con la hormona estimulante de los melanocitos (MSH) activan la melanogénesis en la piel y tienen un efecto inmunosupresor.

Debido a la acción de los glucocorticoides, se produce una disminución de la fibrogénesis, de la síntesis de ácido hialurónico y una alteración de la cicatrización de las heridas.

Durante el estrés, la concentración de hormonas andrógenas en la sangre aumenta. El espasmo de los vasos sanguíneos en zonas con gran cantidad de receptores de testosterona empeora la reactividad tisular local, lo que, incluso con un traumatismo o inflamación leve de la piel, puede provocar inflamación crónica y la aparición de cicatrices queloides. Estas zonas incluyen la cintura escapular y el esternón. En menor medida, la piel del cuello y la cara.

Las células cutáneas también producen diversas hormonas; en particular, los queratinocitos y melanocitos secretan CRH. Los queratinocitos, melanocitos y células de Langerhans producen ACTH, MSH, hormonas sexuales, catecolaminas, endorfinas, encefalinas, etc. Al liberarse en el líquido intercelular durante las lesiones cutáneas, tienen un efecto no solo local, sino también general.

Las hormonas del estrés permiten que la piel reaccione rápidamente a una situación estresante. El estrés a corto plazo aumenta la reactividad inmunitaria de la piel; el estrés a largo plazo (inflamación crónica) tiene el efecto contrario. Una situación estresante en el cuerpo también se presenta con lesiones cutáneas, dermoabrasión quirúrgica, peeling profundo y mesoterapia. El estrés local causado por lesiones cutáneas se agrava si el cuerpo ya ha estado en un estado de estrés crónico. Las citocinas, neuropéptidos y prostaglandinas que se liberan en la piel durante el estrés local provocan una reacción inflamatoria y la activación de queratinocitos, melanocitos y fibroblastos.

Es importante recordar que los procedimientos y operaciones realizados bajo estrés crónico y con una reactividad reducida pueden provocar la aparición de erosiones persistentes en las superficies de las heridas, que pueden ir acompañadas de necrosis de los tejidos adyacentes y cicatrices patológicas. Asimismo, el tratamiento de cicatrices fisiológicas con dermoabrasión quirúrgica bajo estrés puede dificultar la cicatrización de las superficies erosivas tras el pulido, con la formación de cicatrices patológicas.

Además de los mecanismos centrales que provocan la aparición de hormonas del estrés en la sangre y en la zona de estrés local, existen también factores locales que desencadenan una cadena de reacciones adaptativas en respuesta al trauma. Estos incluyen radicales libres, ácidos grasos poliinsaturados, micropéptidos y otras moléculas biológicamente activas que aparecen en grandes cantidades cuando la piel sufre daños por factores mecánicos, radiactivos o químicos.

Se sabe que la composición de los fosfolípidos de las membranas celulares incluye ácidos grasos poliinsaturados, precursores de prostaglandinas y leucotrienos. Cuando la membrana celular se destruye, estos se convierten en material de construcción para la síntesis de leucotrienos y prostaglandinas en los macrófagos y otras células del sistema inmunitario, lo que potencia la reacción inflamatoria.

Los radicales libres son moléculas agresivas (radical superóxido, radical hidroxilo, NO, etc.) que aparecen constantemente en la piel durante la vida del cuerpo y también se forman durante procesos inflamatorios, reacciones inmunitarias y en el contexto de traumatismos. Cuando se forman más radicales libres de los que el sistema antioxidante natural puede neutralizar, se produce una condición llamada estrés oxidativo en el cuerpo. En las primeras etapas del estrés oxidativo, el objetivo principal de los radicales libres son los aminoácidos que contienen grupos fácilmente oxidables (cisteína, serina, tirosina, glutamato). Con una mayor acumulación de formas activas de oxígeno, se produce la peroxidación lipídica de las membranas celulares, la alteración de su permeabilidad, el daño al aparato genético y la apoptosis prematura. Por lo tanto, el estrés oxidativo agrava el daño al tejido cutáneo.

La reorganización del tejido de granulación de un defecto cutáneo y el crecimiento de una cicatriz es un proceso complejo que depende del área, la ubicación y la profundidad de la lesión; del estado inmunitario y endocrino; del grado de reacción inflamatoria y la infección acompañante; del equilibrio entre la formación y degradación de colágeno, y de muchos otros factores, aún no todos conocidos. Con el debilitamiento de la regulación nerviosa, disminuye la actividad proliferativa, sintética y funcional de las células epidérmicas, leucocitos y células del tejido conectivo. Como resultado, se alteran las propiedades comunicativas, bactericidas y fagocíticas de los leucocitos. Los queratinocitos, macrófagos y fibroblastos secretan menos sustancias biológicamente activas y factores de crecimiento; se altera la diferenciación de los fibroblastos, etc. Por lo tanto, se altera la reacción inflamatoria fisiológica, se intensifican las reacciones alternativas y se profundiza el foco de destrucción, lo que conduce a la prolongación de la inflamación adecuada, su transición a una inflamación inadecuada (prolongada) y, como consecuencia de estos cambios, la aparición de cicatrices patológicas.

El papel del sistema endocrino

Además de la regulación nerviosa, el equilibrio hormonal tiene un gran impacto en la piel. La apariencia de la piel, el metabolismo, la actividad proliferativa y sintética de los elementos celulares, el estado y la actividad funcional del lecho vascular y los procesos fibroplásticos dependen del estado endocrino de una persona. A su vez, la producción de hormonas depende del estado del sistema nervioso, el nivel de endorfinas secretadas, los mediadores y la composición de microelementos de la sangre. Uno de los elementos esenciales para el funcionamiento normal del sistema endocrino es el zinc. Hormonas vitales como la insulina, la corticotropina, la somatotropina y la gonadotropina dependen del zinc.

La actividad funcional de la hipófisis, la tiroides, las glándulas sexuales y las suprarrenales afecta directamente la fibrogénesis, cuya regulación general se realiza mediante mecanismos neurohumorales con la ayuda de diversas hormonas. El estado del tejido conectivo y la actividad proliferativa y sintética de las células cutáneas se ven afectados por todas las hormonas clásicas, como el cortisol, la ACTH, la insulina, la somatropina, las hormonas tiroideas, los estrógenos y la testosterona.

Los corticosteroides y la hormona adrenocorticotrópica de la hipófisis inhiben la actividad mitótica de los fibroblastos, pero aceleran su diferenciación. Los mineralocorticoides potencian la respuesta inflamatoria, estimulan el desarrollo de todos los elementos del tejido conectivo y aceleran la epitelización.

La hormona somatotrópica de la hipófisis favorece la proliferación celular, la formación de colágeno y la formación de tejido de granulación. Las hormonas tiroideas estimulan el metabolismo de las células del tejido conectivo, su proliferación, el desarrollo de tejido de granulación, la formación de colágeno y la cicatrización de heridas. La deficiencia de estrógenos ralentiza los procesos reparadores, mientras que los andrógenos activan la actividad de los fibroblastos.

Dado que la mayoría de los pacientes con acné queloide presentan niveles elevados de hormonas androgénicas, se debe prestar especial atención a la presencia de otros signos clínicos de hiperandrogenemia durante la consulta inicial. En estos pacientes, se deben determinar sus niveles sanguíneos de hormonas sexuales. Si se detecta una disfunción, se debe involucrar a médicos de especialidades afines en el tratamiento: endocrinólogos, ginecólogos, etc. Es importante recordar que el síndrome hiperandrogénico fisiológico se presenta en el período pospuberal: en mujeres, en el posparto debido a los niveles elevados de hormona luteinizante, y en la posmenopáusica.

Además de las hormonas clásicas que afectan el crecimiento celular, la regeneración celular y la hiperplasia están reguladas por factores de crecimiento polipeptídicos de origen celular de varios tipos, también llamados citocinas: factores de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento plaquetario, factor de crecimiento de fibroblastos, factores de crecimiento similares a la insulina, factor de crecimiento nervioso y factor de crecimiento transformante. Estos factores se unen a ciertos receptores en la superficie celular, transmitiendo así información sobre los mecanismos de división y diferenciación celular. La interacción entre células también se lleva a cabo a través de ellos. Las parahormonas peptídicas secretadas por las células que forman parte del llamado sistema endocrino difuso (sistema APUD) también desempeñan un papel importante. Se encuentran dispersos en numerosos órganos y tejidos (SNC, epitelio del tracto gastrointestinal y tracto respiratorio).

Factores de crecimiento

Los factores de crecimiento son proteínas biológicamente activas altamente especializadas, reconocidas hoy en día como potentes mediadores de numerosos procesos biológicos que ocurren en el organismo. Se unen a receptores específicos en la membrana celular, transmiten una señal al interior de la célula e incluyen mecanismos de división y diferenciación celular.

1. Factor de crecimiento epidérmico (EGF). Estimula la división y migración de las células epiteliales durante la cicatrización y la epitelización de heridas, regula la regeneración y suprime la diferenciación y la apoptosis. Desempeña un papel fundamental en los procesos de regeneración de la epidermis. Es sintetizado por macrófagos, fibroblastos y queratinocitos.
2. Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Pertenece a la misma familia y es producido por queratinocitos, macrófagos y fibroblastos. Se produce en tres variedades y es un potente mitógeno para las células endoteliales. Favorece la angiogénesis durante la reparación tisular.
3. Factor de crecimiento transformante alfa (TGF-a). Un polipéptido, también relacionado con el factor de crecimiento epidérmico, estimula el crecimiento vascular. Estudios recientes han demostrado que este factor se sintetiza en cultivos de queratinocitos humanos normales. También se sintetiza en células neoplásicas, durante el desarrollo fetal temprano y en cultivos primarios de queratinocitos humanos. Se considera un factor de crecimiento embrionario.
4. Los factores similares a la insulina (IGF) son polipéptidos homólogos de la proinsulina. Favorecen la producción de elementos de la matriz extracelular y, por lo tanto, desempeñan un papel vital en el crecimiento, desarrollo y reparación tisular normal.
5. Factores de crecimiento de fibroblastos (FGF). Pertenecen a la familia de los péptidos monoméricos y también son un factor de neoangiogénesis. Provocan la migración de células epiteliales y aceleran la cicatrización de heridas. Actúan en colaboración con compuestos de sulfato de heparina y proteoglicanos, modulando la migración celular, la angiogénesis y la integración epitelio-mesenquimal. El FGF estimula la proliferación de células endoteliales y fibroblastos, desempeña un papel importante en la estimulación de la formación de nuevos vasos capilares y estimula la producción de matriz extracelular. Estimula la producción de proteasas y la quimiotaxis, tanto de fibroblastos como de queratinocitos. Es sintetizado por queratinocitos, fibroblastos, macrófagos y trombocitos.
6. Familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). Producido no solo por plaquetas, sino también por macrófagos, fibroblastos y células endoteliales. Son potentes mitógenos para las células mesenquimales y un importante factor quimiotáctico. Activan la proliferación de células gliales, células musculares lisas y fibroblastos, y desempeñan un papel fundamental en la estimulación de la cicatrización de heridas. Los estímulos para su síntesis son la trombina, el factor de crecimiento tumoral y la hipoxia. El PDGF facilita la quimiotaxis de fibroblastos, macrófagos y células musculares lisas, desencadena diversos procesos implicados en la cicatrización de heridas, estimula la producción de otras citocinas presentes en las heridas y aumenta la síntesis de colágeno.
7. Factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta). Representa un grupo de moléculas de señalización proteica, incluyendo inhibinas, estimulinas y factor morfogenético óseo. Estimula la síntesis de la matriz del tejido conectivo y la formación de tejido cicatricial. Es producido por muchos tipos de células, especialmente fibroblastos, células endoteliales, plaquetas y tejido óseo. Estimula la migración de fibroblastos y monocitos, la formación de tejido de granulación y fibras de colágeno, la síntesis de fibronectina, la proliferación celular, la diferenciación y la producción de matriz extracelular. La plasmina activa el TGF-beta latente. Estudios de Livingston van De Water han establecido que, al introducir el factor activado en piel intacta, se forma una cicatriz; al añadirlo a un cultivo de fibroblastos, aumenta la síntesis de colágeno, proteoglicanos y fibronectina; y, al inocularlo en gel de colágeno, se produce su contracción. Se cree que el TGF-beta modula la actividad funcional de los fibroblastos en cicatrices patológicas.
8. Poliergina o factor de crecimiento tumoral beta. Se refiere a inhibidores inespecíficos. Junto con los estimuladores del crecimiento celular (factores de crecimiento), los inhibidores del crecimiento desempeñan un papel importante en los procesos de regeneración e hiperplasia, entre los que destacan las prostaglandinas, los nucleótidos cíclicos y las chalonas. La poliergina suprime la proliferación de células epiteliales, mesenquimales y hematopoyéticas, pero aumenta su actividad sintética. Como resultado, aumenta la síntesis de proteínas de la matriz extracelular por los fibroblastos: colágeno, fibronectina y proteínas de adhesión celular, cuya presencia es fundamental para la reparación de las heridas. Por lo tanto, la poliergina es un factor importante en la regulación de la restauración de la integridad tisular.

De lo anterior se desprende que, en respuesta al trauma, se desarrollan eventos dramáticos invisibles a simple vista en todo el cuerpo, y en particular en la piel, cuyo propósito es mantener la homeostasis del macrosistema mediante el cierre del defecto. El reflejo del dolor de la piel, a través de las vías aferentes, llega al sistema nervioso central; luego, a través de un complejo de sustancias biológicamente activas y neurotransmisores, las señales se dirigen a las estructuras del tronco encefálico, la hipófisis y las glándulas endocrinas, y a través del fluido corporal, mediante hormonas, citocinas y mediadores, llegan al lugar de la lesión. Una reacción vascular instantánea al trauma, en forma de un espasmo breve y la posterior vasodilatación, es un claro ejemplo de la conexión entre los mecanismos centrales de adaptación y la lesión. Así, las reacciones locales se conectan en una sola cadena con los procesos neurohumorales generales del cuerpo destinados a eliminar las consecuencias de la lesión cutánea.

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