Causas bacterianas del fracaso del embarazo

Además de la infección viral, la infección bacteriana y las asociaciones bacteriano-virales juegan un papel importante en la interrupción del embarazo.

En los últimos años, se han publicado estudios que demuestran el papel de las alteraciones de la microflora normal del tracto genital en la interrupción prematura del embarazo. En la interrupción esporádica, la infección es la principal causa de pérdida, especialmente en el segundo y tercer trimestre del embarazo. La corioamnionitis suele ser consecuencia de una infección ascendente, más típica del segundo trimestre del embarazo. La infección puede afectar directamente al feto, posiblemente debido a la activación de citocinas proinflamatorias con efecto citotóxico. La pérdida del embarazo puede estar asociada a hipertermia, niveles elevados de prostaglandinas y rotura prematura de la vejiga fetal debido a proteasas microbianas.

En cuanto al aborto espontáneo habitual, el papel de la infección plantea numerosas controversias, y muchos creen que en el aborto espontáneo habitual no tiene la misma incidencia que en el aborto esporádico. Sin embargo, en los últimos años, numerosos estudios han demostrado la importancia de la infección en el aborto espontáneo habitual.

La vaginosis bacteriana se encuentra en casi la mitad de las mujeres con abortos habituales de origen infeccioso.

Según numerosos investigadores, la infección por clamidia se presenta en el 57,1% y el 51,6% de las mujeres con aborto espontáneo, respectivamente. Se propone realizar pruebas de detección de clamidia en mujeres que planean un embarazo. Según algunos autores, la acción de la clamidia se realiza a través de citocinas inflamatorias. Sin embargo, la mayoría de los investigadores cree que la infección por clamidia es más común en pacientes con infertilidad que en pacientes con aborto espontáneo.

Según numerosos autores, el estreptococo del grupo B se asocia frecuentemente con retraso del crecimiento fetal y se detecta periódicamente en cultivos cervicales en el 15-40% de las embarazadas. La infección puede provocar rotura prematura de membranas, parto prematuro, corioamnionitis y endometritis bacteriana posparto. Las enfermedades neonatales se presentan en el 1-2% de las madres infectadas. Los recién nacidos, especialmente los prematuros, desarrollan enfermedades causadas por estreptococo del grupo B, como neumonía, meningitis y sepsis, que son muy graves.

Según la mayoría de los investigadores, el aborto no se caracteriza por una monoinfección, sino por una infección urogenital combinada, que a menudo se presenta de forma subclínica, lo que hace difícil su detección.

Con el fin de aclarar el papel de los microorganismos oportunistas en la génesis del aborto, junto con el laboratorio de microbiología, llevamos a cabo una amplia gama de identificación de especies de microorganismos (representantes de especies oportunistas de saprófitos, patógenos) de la microcenosis vaginal, cuello uterino y endometrio fuera del embarazo en tres grupos de mujeres: con aborto habitual de génesis claramente infecciosa (corioamnionitis, endometritis, feto infectado), con embarazo no en desarrollo sin signos evidentes de infección y en mujeres fértiles sanas.

Estudios microbiológicos de raspados de cinta endometrial en mujeres de tres grupos mostraron que la persistencia asintomática de microorganismos en el endometrio se detectó en el 67,7% de las mujeres con génesis infecciosa de aborto espontáneo, en el 20% de las mujeres con antecedentes de embarazo no desarrollado y no se detectó en el control. Se detectaron más de 20 tipos de microorganismos oportunistas en el endometrio. Se aislaron un total de 129 cepas, incluyendo anaerobios obligados, que representaron el 61,4% (bacteroides, eubacterias, peptostreptococos, etc.), microaerófilos - 31,8% (mycoplasmas genitales y difteroides prevalecieron), y anaerobios facultativos - 6,8% (grupo D, estreptococos B, estafilococos epidérmicos). Solo 7 mujeres tenían monocultivos, mientras que el resto tenía asociaciones de 2 a 6 tipos de microorganismos. La evaluación cuantitativa del crecimiento de microorganismos mostró que la siembra masiva (10³ ^- 10³ ^UFC /ml) del endometrio ocurrió solo en 6 de 50 mujeres con resultados positivos de cultivo endometrial. Todas estas mujeres presentaron asociaciones aeróbicas-anaeróbicas y micoplasmas con predominio de bacterias coliformes o estreptococos del grupo D. Estas pacientes presentaron la anamnesis más cargada en cuanto al número de abortos espontáneos. En las mujeres restantes, la cantidad de microflora en el endometrio se encontraba dentro del rango de 10² ^-5 x ^10³ UFC/ml de homogeneizado endometrial.

Se determinó una clara conexión entre la presencia de microorganismos en el endometrio y los cambios morfológicos en su estructura. La confirmación histológica del diagnóstico de endometritis crónica se realizó al detectarse infiltrados compuestos principalmente por linfocitos, células plasmáticas, histocitos y neutrófilos en el estroma endometrial obtenido en la fase I del ciclo menstrual, lo cual concuerda con la literatura. Se encontraron signos histológicos de un proceso inflamatorio crónico en el 73,1% de las mujeres examinadas del grupo principal y en el 30,8% de las mujeres del grupo comparativo, pero no se detectaron en las mujeres del grupo control.

Al comparar los resultados del examen histológico y microbiológico paralelo del endometrio obtenido en la primera fase del ciclo menstrual, se encontró que en los casos de aislamiento de microorganismos del endometrio, se detectaron signos histológicos de inflamación en el 86,7% de los casos. Al mismo tiempo, con un diagnóstico histológico de endometritis crónica, se encontraron cultivos endometriales estériles en el 31,6% de las mujeres. Estos resultados indican, por un lado, el papel principal de los microorganismos oportunistas en la persistencia del proceso inflamatorio en el endometrio, y por otro lado, nuestra detección incompleta de agentes causales de endometritis crónica, principalmente, aparentemente, debido a la etiología viral y clamidial, ya que aproximadamente 1/3 de los diagnósticos histológicos verificados de endometritis crónica no se confirmaron mediante el aislamiento del patógeno.

Además, se observó que, ante la persistencia de microorganismos en el endometrio, el 70 % de las mujeres presentó manifestaciones de disbiosis en la microcenosis vaginal. Al mismo tiempo, en el grupo de mujeres con cultivos endometriales estériles, la composición de la microcenosis vaginal cumplió con los criterios de la norma en la gran mayoría de las pacientes (73,3 %).

Las manifestaciones disbióticas en la microcenosis vaginal consisten en una fuerte disminución de la cantidad de lactoflora, predominio de microorganismos como gardnerella, bacteroides, fusobacterias, vibrios, es decir, en este grupo de mujeres predominó en la microflora vaginal el componente anaerobio obligado, mientras que en el grupo de mujeres con cultivos endometriales estériles el componente protagonista en la microcenosis vaginal fueron los lactobacilos.

En cuanto a la microflora del canal cervical, los cultivos estériles de secreción fueron relativamente raros en ambos grupos (en el 8% y el 37,8% de las mujeres en los grupos principal y comparativo, pero estadísticamente significativamente menos frecuentes en el grupo principal de mujeres). En los casos en que se detecta crecimiento de microorganismos en el moco cervical en las mujeres del grupo principal, las asociaciones de varias especies bacterianas son significativamente más comunes. Dichos patógenos líderes de procesos inflamatorios purulentos como Escherichia, Enterococci, micoplasmas genitales y anaerobios obligados (bacteroides, peptostreptococos) se encuentran 4 veces más a menudo en el canal cervical de mujeres con persistencia de microorganismos en el endometrio. Gardnerella, Mobiluncus, Clostridia se encontraron en el canal cervical solo en pacientes con persistencia de microorganismos en el endometrio.

El desarrollo de procesos disbióticos en la microcenosis del tracto genital inferior es el principal eslabón patogénico en el mecanismo de infección ascendente del endometrio, especialmente en pacientes con insuficiencia ístmico-cervical. Considerando que la composición de la microcenosis vaginal es una condición hormonodependiente, una disminución en el nivel de resistencia a la colonización vaginal podría estar asociada con la insuficiencia hormonal, que se presentó en la mayoría de nuestras pacientes.

Estudios recientes han demostrado que la inmunidad local cambia en el contexto de la endometritis crónica. Si en el endometrio de mujeres sanas fuera del embarazo, las células B, T, NK y los macrófagos se presentan en cantidades insignificantes, entonces, en la endometritis crónica hay una activación aguda de las reacciones inflamatorias celulares y humorales a nivel local. Esto se expresa en un aumento en la infiltración leucocitaria del endometrio, el número de linfocitos T, células NK y macrófagos, y en un aumento agudo en los títulos de IgM, IgA e IgG. La activación de las reacciones inmunitarias locales puede conducir a la interrupción de la placentación, la invasión y el desarrollo del corion y, finalmente, a la interrupción del embarazo si ocurre en el contexto de la endometritis crónica.

La infección viral-bacteriana, que persiste durante un tiempo prolongado, puede provocar un cambio en la estructura antigénica de las células infectadas debido a la presencia de antígenos infectados en la estructura de las membranas superficiales, y la formación de nuevos antígenos celulares determinados por el genoma celular. En este caso, se desarrolla una respuesta inmunitaria a los autoantígenos heterogeneizados, lo que conduce a la aparición de autoanticuerpos. Este proceso, por un lado, tiene un efecto destructivo sobre las células del propio organismo, pero, por otro, constituye una reacción protectora destinada a mantener la homeostasis. Las reacciones autoinmunitarias y la colonización viral-bacteriana del endometrio se encuentran entre los factores etiológicos más comunes que causan el desarrollo de la forma crónica del síndrome de CID.

En caso de embarazo, las reacciones autoinmunes y la activación de la infección pueden conducir al desarrollo de coagulación intravascular diseminada, la aparición de microtrombosis local en la zona de placentación con formación de infartos seguido de desprendimiento de placenta.

Así, la infección crónica mixta viral-bacteriana en pacientes con aborto habitual, persistiendo durante mucho tiempo en el organismo y permaneciendo asintomática, conduce a una activación de los sistemas de hemostasia e inmunológico a nivel local, que están directamente involucrados en los procesos de muerte y rechazo del óvulo.

En condiciones de endometritis crónica durante el proceso gestacional, el sistema inmune, determinado evolutivamente a reconocer y eliminar antígenos extraños, puede provocar una respuesta inadecuada del organismo de la madre al desarrollo del embarazo.

Estudios recientes han demostrado que, en más del 60 % de las mujeres con abortos espontáneos habituales, las células sanguíneas (linfocinas y monocitos), tras la incubación in vitro con células trofoblásticas, producen factores solubles que tienen un efecto tóxico en el desarrollo del embrión y el trofoblasto. En mujeres con función reproductiva intacta y en quienes los abortos espontáneos fueron causados por causas genéticas o anatómicas, este fenómeno no se detecta. Investigaciones bioquímicas han revelado que las propiedades embriotóxicas corresponden a las citocinas producidas por las células CD4+ de tipo 1, y en particular al interferón.

El sistema de interferón se formó en la filogénesis simultáneamente con el sistema inmunitario, pero difiere de este último. Si bien el sistema inmunitario tiene como objetivo mantener la constancia del entorno proteico del organismo, su función es reconocer y destruir los sustratos extraños que han penetrado en el cuerpo, incluyendo virus y bacterias. El interferón protege al cuerpo de la propagación de información genética extraña y a su propio material genético de efectos destructivos. A diferencia del sistema inmunitario, el sistema de interferón no cuenta con órganos ni células especializados. Existe en cada célula, ya que cada célula puede infectarse y debe contar con un sistema para reconocer y eliminar la información genética extraña, incluyendo los ácidos nucleicos virales.

Dependiendo de la fuente de producción, los interferones se dividen en

• Tipo I: no inmunitario (incluye α-IFN y beta-IFN). Este tipo de interferón es producido por todas las células nucleares, incluidas las no inmunocompetentes.
• Tipo II – inmune – y-IFN – su producción es una función de las células inmunocompetentes y se realiza en el proceso de respuesta inmune.

Cada tipo de interferón tiene su propio gen. Los genes del interferón se localizan en los cromosomas 21 y 5. Normalmente, se encuentran reprimidos, y la inducción es necesaria para su activación. El IFN secretado como resultado de la inducción es liberado por las células a la sangre o al líquido intercelular circundante. Inicialmente, se creía que la principal función biológica del interferón era su capacidad para crear un estado de inmunidad a la infección viral. Actualmente, se ha establecido que el efecto de los interferones es mucho más amplio. Activan la inmunidad celular al potenciar la citotoxicidad de las células asesinas naturales (NK), la fagocitosis, la presentación y expresión de antígenos de histocompatibilidad, la activación de monocitos y macrófagos, etc. El efecto antiviral del interferón se asocia con la inducción de la síntesis de dos enzimas dentro de la célula: la proteína quinasa y la 2-5' oligoadenilato sintetasa. Estas dos enzimas son responsables de inducir y mantener un estado de inmunidad a la infección viral.

Aunque el sistema de interferón no impide la penetración de partículas virales en el organismo, sí limita drásticamente su propagación. Al mismo tiempo, sus efectos antiproliferativos e inmunomoduladores contribuyen significativamente a su efecto antiviral. El sistema de interferón puede bloquear la proliferación de células infectadas por el virus y, simultáneamente, configurar prácticamente todas las estructuras del sistema inmunitario para eliminar el patógeno. De esta manera, se conecta la interacción entre el sistema inmunitario y el sistema de interferón. En este caso, el interferón constituye la primera línea de defensa contra el virus, y el sistema inmunitario entra en acción un poco más tarde. Dependiendo de la dosis de interferón, este afecta la producción de anticuerpos por parte de los linfocitos B. El proceso de formación de anticuerpos está regulado por los linfocitos T cooperadores. Estos linfocitos, según los antígenos del complejo principal de histocompatibilidad expresados en ellos, se dividen en dos subtipos: Th1 y Th2. Las citocinas, entre las que se encuentra el y-IFN, suprimen la formación de anticuerpos. Todos los tipos de interferones estimulan prácticamente todas las funciones de los macrófagos y promueven la actividad funcional de las células NK, que llevan a cabo una lisis no específica y dependiente de antígenos de las células infectadas por el virus.

Durante el embarazo fisiológico, se produce una compleja reestructuración del sistema de interferón, dependiendo de la edad gestacional. En el primer trimestre, varios autores observan la activación de la génesis de interferón con su posterior disminución en el segundo y tercer trimestre. Durante el embarazo, el interferón es producido no solo por las células sanguíneas de la madre, sino también por células y tejidos de origen fetal. Según sus propiedades físicas y biológicas, el interferón trofoblástico pertenece al IFN-α y se determina en la sangre de la madre y el feto. En el primer trimestre, el trofoblasto produce de 5 a 6 veces más interferón que en el tercer trimestre. Bajo la influencia de virus, el trofoblasto secreta una mezcla de interferones.

Una de las funciones del interferón durante el embarazo es prevenir la propagación transplacentaria de infecciones virales. Durante una infección viral, el nivel de interferón aumenta tanto en la sangre de la madre como en la del feto.

Otro mecanismo patogénico de la actividad antiviral del interferón del trofoblasto se asocia con su capacidad para inducir la expresión de antígenos de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad en el trofoblasto. Esto conduce a un aumento de la actividad de las células implicadas en la interacción con los virus: linfocitos T citotóxicos, macrófagos y células NK, y, por consiguiente, a la activación de cambios inflamatorios locales, mediante los cuales se previene la propagación de la infección viral de la madre al feto. Sin embargo, la activación excesiva de citocinas inflamatorias, incluidos los interferones, por una alta dosis de infección puede provocar el desarrollo de reacciones inmunitarias destinadas a eliminar el patógeno, con la consiguiente interrupción del desarrollo y la función normales del trofoblasto y la placenta.

Recientemente, el interferón-y se ha considerado un factor citotóxico en mujeres con abortos espontáneos habituales. Se sabe que el estado normal del interferón se caracteriza por un bajo contenido en suero (>4 U/ml) y una pronunciada capacidad de los leucocitos y linfocitos para producir estas proteínas en respuesta a inductores. En condiciones normales, todos los tipos de interferón se sintetizan en una cierta relación proporcional. La desproporción en la producción de diferentes tipos de interferón puede conducir al desarrollo de un proceso patológico. Las infecciones virales agudas conducen a un aumento brusco en el nivel de interferón sérico, mientras que los mecanismos antivirales intracelulares dependientes del interferón se activan simultáneamente. En el episodio primario de herpes genital, la tasa de activación del sistema de interferón en la defensa antiviral no es lo suficientemente alta como para frenar la propagación del virus. Esto, aparentemente, puede ser una de las razones de la cronicidad de esta enfermedad.

En las infecciones virales recurrentes, se observa una supresión de los procesos de interferonogénesis, que se refleja en los niveles basales de interferón sérico, junto con una marcada disminución de la capacidad de los linfocitos y leucocitos para producir interferón α, β e γ. Este estado del sistema del interferón se denomina deficiencia de interferón.

En la infección viral crónica mixta, el estado del IFN se caracteriza por una ausencia prácticamente completa de la capacidad de los leucocitos para producir y-IFN.

En los trastornos autoinmunes, el estado del sistema inmune y el interferón se caracterizan con mayor frecuencia por la presencia de correlaciones inversas: con un nivel normal o incluso elevado de funcionamiento del sistema inmune, se observa inhibición de la génesis del interferón.

Así, tanto las patologías autoinmunes como las enfermedades virales crónicas se caracterizan por una profunda supresión de la génesis del interferón (estado de deficiencia de interferón). La única diferencia entre ellas radica en la dinámica opuesta del interferón sérico: en las enfermedades autoinmunes, este se encuentra elevado, mientras que en las infecciones virales mixtas crónicas se mantiene dentro de los valores basales.

El grado de supresión de la producción de interferón indica la gravedad del proceso crónico y la necesidad de una terapia adecuada teniendo en cuenta los cambios identificados en los parámetros del estado del IFN.

Como se mencionó anteriormente, las células T cooperadoras se dividen en dos tipos según los antígenos expresados del complejo mayor de histocompatibilidad, así como el tipo de citocinas secretadas: Th1 y Th2. Las células TM secretan IL-2, TNF-beta e IFN-y, que estimulan los procesos de inmunidad celular. Las células Th2 secretan il-4, il-5 e il-10, que inhiben las reacciones de inmunidad celular y promueven la inducción de la síntesis de anticuerpos. Durante un embarazo con un desarrollo normal, a partir de las primeras etapas, las citocinas Th2 (reguladoras) predominan en la sangre. Son secretadas por el complejo fetoplacentario a lo largo de los tres trimestres y se determinan simultáneamente tanto en el tejido decidual como en las células placentarias. Las citocinas Th1 (IFN-y e il-2) se sintetizan en cantidades insignificantes en comparación con la cantidad de citocinas en el primer trimestre y apenas se determinan en el segundo y tercer trimestres. Las citocinas Th1 y Th2 mantienen relaciones antagónicas. Esto explica la presencia de altos niveles de Th2 durante el embarazo normal. Se cree que las citocinas Th2 bloquean la respuesta inmunitaria celular, promueven el desarrollo y la invasión del trofoblasto y estimulan la esteroidogénesis (progesterona, hCG). La presencia simultánea de pequeñas cantidades de γ-IFN es necesaria para limitar la invasión del trofoblasto.

En caso de amenaza clínica de aborto espontáneo, el perfil de citocinas cambia hacia un predominio de γ-IFN e il-2, con un contenido mínimo de H-4 e il-10. La mayoría de las células T cooperadoras en el endometrio de mujeres con abortos espontáneos habituales pertenecen al tipo Th1. Esta variante de la respuesta a las citocinas se acompaña de la producción de il-2 e γ-IFN, y esta respuesta no depende de la edad ni del número de embarazos previos.

Las citocinas proinflamatorias activan las propiedades citotóxicas de las células NK y la actividad fagocítica de los macrófagos, que se encuentran en mayor cantidad en el endometrio y el tejido decidual de pacientes con endometritis crónica y pueden tener un efecto perjudicial directo sobre el trofoblasto. Se sabe que las citocinas Th1 inhiben la síntesis de gonadotropina coriónica humana. En resumen, los procesos que inducen las citocinas proinflamatorias inhiben y, en última instancia, pueden detener el desarrollo del embarazo en sus etapas iniciales, participando así en la patogénesis del aborto espontáneo habitual.

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