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Identificada la proteína responsable de la enfermedad inflamatoria genética
Último revisado: 14.06.2024
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Un equipo de investigadores dirigido por el Dr. Hirotsugu Oda del Grupo de Excelencia para la Investigación del Envejecimiento CECAD de la Universidad de Colonia ha descubierto el papel que desempeña un complejo proteico específico en algunas formas de desregulación inmune. Este resultado puede conducir al desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos destinados a reducir la autoinflación y "restaurar" el sistema inmunológico de los pacientes que padecen una disfunción genética de este complejo proteico.
El estudio “La pérdida de función de SHARPIN humano bialélico induce autoinflamación e inmunodeficiencia” se publicó en Nature Immunology.
El complejo lineal de ensamblaje de ubiquitina (LUBAC), compuesto por las proteínas HOIP, HOIL-1 y SHARPIN, ha sido reconocido durante mucho tiempo por su papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis inmune. Estudios anteriores en ratones han demostrado graves consecuencias de la pérdida de SHARPIN, lo que lleva a una dermatitis grave debido a la muerte excesiva de las células de la piel. Sin embargo, hasta ahora no están claras las consecuencias específicas de la deficiencia de SHARPIN en la salud humana.
El equipo de investigación informa por primera vez sobre dos humanos con deficiencia de SHARPIN que presentan síntomas de autoinflación e inmunodeficiencia, pero inesperadamente no presentan problemas dermatológicos, como se observa en ratones.
Tras una investigación más exhaustiva, se descubrió que estos individuos tenían una respuesta canónica alterada de NF-κB, una vía importante para la respuesta inmune. También tenían una mayor sensibilidad a la muerte celular causada por miembros de la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF). El tratamiento de uno de los pacientes con deficiencia de SHARPIN con terapia anti-TNF, que inhibe específicamente la muerte celular inducida por TNF, dio como resultado una resolución completa de la autoinflación a nivel celular y en la presentación clínica.
Las investigaciones muestran que la muerte celular excesiva e incontrolada desempeña un papel fundamental en las enfermedades inflamatorias genéticas humanas. El equipo de Oda ha añadido la deficiencia de SHARPIN como un nuevo miembro de un grupo de enfermedades inflamatorias genéticas humanas que proponen llamar "errores innatos de muerte celular".
Protección contra la desregulación inmunitaria El estudio se inició en el laboratorio del Dr. Dan Kastner en los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos. Los científicos pudieron observar a un paciente con episodios inexplicables de fiebre, artritis, colitis e inmunodeficiencia que comenzaron en la niñez.
Después de obtener el consentimiento informado, realizaron la secuenciación del exoma del paciente y su familia y descubrieron que el paciente tenía una variante genética disruptiva en el gen SHARPIN que conducía a niveles indetectables de la proteína SHARPIN. También descubrieron que las células de los pacientes mostraban una mayor propensión a morir tanto en las células cultivadas como en las biopsias de los pacientes.
La deficiencia de SHARPIN en humanos causa autoinflamación y glucogenosis hepática. Fuente: Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w
El equipo también descubrió que el desarrollo de centros germinales linfoides (microestructuras especializadas en las adenoides que son críticas para la maduración de las células B de nuestro sistema inmunológico y, por lo tanto, la producción de anticuerpos) se redujo significativamente debido al aumento de la muerte de las células B. Estos resultados explican la inmunodeficiencia en los pacientes y resaltan el importante papel de LUBAC en el mantenimiento de la homeostasis inmune en humanos.
“Nuestro estudio destaca la importancia crítica de LUBAC en la protección contra la desregulación inmune. Al dilucidar los mecanismos moleculares que subyacen a la deficiencia de LUBAC, estamos allanando el camino para nuevas estrategias terapéuticas destinadas a restaurar la homeostasis inmune”, afirmó Oda, autor principal del estudio.
Añadió: “Uno de los pacientes con deficiencia de SHARPIN había dependido de una silla de ruedas durante muchos años antes de que lo viésemos por primera vez. Le dolían los tobillos y le dolía demasiado caminar. El diagnóstico genético nos permitió identificar la vía molecular correcta que subyace a sus afecciones."
Desde que el paciente comenzó a recibir terapia anti-TNF, ha estado libre de síntomas durante casi siete años. "Como médico y científico, me complace tener la oportunidad de tener un impacto positivo en la vida de un paciente a través de nuestra investigación", concluyó Oda.