Infecciones crónicas en la mira: ¿podría un microbio causar Alzheimer?

Científicos dirigidos por Randy Brutkiewicz han publicado una revisión en Trends in Neurosciences que ofrece criterios claros y una hoja de ruta para determinar si las infecciones crónicas pueden causar la enfermedad de Alzheimer (EA). El artículo, "¿Qué se necesitaría para demostrar que una infección crónica es un agente causal de la enfermedad de Alzheimer?", responde a una pregunta largamente debatida: ¿Son suficientes las asociaciones entre los microbios y la EA para alcanzar el nivel de causalidad demostrada?

¿Por qué es esto importante?

En las últimas décadas, se han acumulado numerosas observaciones sobre la detección de diversos microorganismos en el cerebro de pacientes con EA: virus del herpes simple (VHS-1), el patógeno bacteriano Porphyromonas gingivalis de la cavidad oral, hongos y otros. Sin embargo, hasta la fecha, ninguna hipótesis ha alcanzado el estatus de comprobada, principalmente debido a la falta de datos epidemiológicos y experimentales sólidos.

Criterios de evidencia propuestos

Los autores adaptan los postulados clásicos de Koch a las realidades modernas de las enfermedades neurodegenerativas y proponen una hoja de ruta de seis etapas:

1. Asociación robusta
   ― Selección de grandes cohortes donde la presencia del microorganismo en el SNC (por biopsia o biomarcadores) se correlaciona de manera confiable con etapas tempranas de la EA.

2. Series temporales
   : Estudios prospectivos a largo plazo que muestran que las infecciones de células cerebrales o periféricas preceden al deterioro cognitivo.

3. Mecanismo biológico
   : una descripción clara de cómo un patógeno específico desencadena cascadas patológicas de EA: agregación de β-amiloide, fosforilación de la proteína tau, neuroinflamación crónica.

4. Verificación experimental
   : modelos de reproducción in vivo (por ejemplo, ratones transgénicos) en los que la inoculación de patógenos produce cambios similares a la enfermedad de Alzheimer y defectos de comportamiento.

5. Reversibilidad de la patología
   : intervenciones antiinfecciosas o vacunales que previenen o revierten parcialmente el desarrollo de la patología de la EA en ensayos preclínicos y clínicos.

6. Generalizabilidad
   : Los ensayos aleatorios multicéntricos con diferentes poblaciones y diferentes vías de infección (nasal, hematógena, periférica) deberían producir resultados comparables.

Principales desafíos

• Pueden estar implicados varios patógenos potenciales: HSV-1, P. gingivalis, hongos específicos e incluso “cuartetos microbianos”.
• Formas de infección: persistencia latente en neuronas vs. infección crónica periférica con penetración al SNC.
• Métricas y biomarcadores: Se necesitan métodos estandarizados para detectar patógenos en el tejido cerebral, el LCR y la sangre, así como firmas de neuroimágenes confiables.

Declaraciones de los autores

“No negamos el importante papel del envejecimiento, la genética y el metabolismo en la EA”, enfatiza Randy Brutkiewicz. “Pero para que la hipótesis infecciosa adquiera validez, se requiere un fortalecimiento serio de la base epidemiológica y experimental”.

“El objetivo principal es reunir a neurólogos, microbiólogos y médicos para desarrollar protocolos rigurosos y reproducibles y criterios de evidencia”, añade Wei Cao, coautor de la revisión.

Los autores destacan los siguientes hallazgos y recomendaciones clave:

• La necesidad de cohortes prospectivas
  “Solo los estudios a largo plazo que rastrean la infección mucho antes de las manifestaciones clínicas de la demencia podrán establecer una relación temporal entre la infección y la EA”, señala Randy Brutkiewicz.

• Centrarse en los mecanismos biológicos
  “Es importante comprender exactamente cómo los patógenos desencadenan la agregación de β-amiloide y la fosforilación de tau: sin un mecanismo claro, cualquier asociación seguirá siendo meramente correlacional”, añade Wei Cao.

• Verificación en modelos animales
  “Se necesitan modelos in vivo estandarizados donde la inoculación de un patógeno específico reproduzca la patología de la EA y los déficits cognitivos”, enfatiza Julia Kim.

• Ensayos clínicos de intervenciones
  “Si se confirma un papel infeccioso, el siguiente paso sería probar vacunas o antimicrobianos para prevenir o ralentizar la progresión de la enfermedad de Alzheimer”, concluye la coautora María Ramos.

Esta revisión proporciona una hoja de ruta clara para evaluar el papel de los microbios en la enfermedad de Alzheimer, invitando a la comunidad científica a coordinar esfuerzos de investigación multidisciplinarios. Si se confirma la hipótesis infecciosa, podría transformar radicalmente los enfoques de prevención y tratamiento de la EA, desde la detección temprana de infecciones crónicas hasta el desarrollo de terapias antiinfecciosas y vacunas.