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Los científicos descubren un nuevo mecanismo inmunosupresor en el cáncer cerebral
Último revisado: 02.07.2025
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El profesor asociado Filippo Veglia, Ph.D., y su equipo del Instituto Wistar han descubierto un mecanismo clave por el cual el glioblastoma (un cáncer cerebral grave y a menudo mortal) suprime el sistema inmunológico para que el tumor pueda crecer sin ser inmutado por las defensas del cuerpo.
Su descubrimiento fue publicado en el artículo "La lactilación de histonas impulsada por glucosa promueve la actividad inmunosupresora de los macrófagos derivados de monocitos en el glioblastoma" en la revista Immunity.
"Nuestro estudio demuestra que los mecanismos de autoperpetuación del cáncer, si se comprenden adecuadamente, pueden utilizarse contra la enfermedad de forma muy eficaz", afirmó el Dr. Veglia.
"Espero con interés futuros estudios sobre los mecanismos de inmunosupresión mediados por el metabolismo en el glioblastoma y espero que sigamos aprendiendo más sobre cómo comprender mejor y combatir este cáncer".
Hasta ahora, se ha estudiado poco cómo los macrófagos y la microglía derivados de monocitos crean un microambiente tumoral inmunosupresor en el glioblastoma.
El laboratorio de Veglia investigó los mecanismos celulares de inmunosupresión en el glioblastoma y descubrió que a medida que el glioblastoma progresa, los macrófagos derivados de monocitos comienzan a superar en número a la microglía, lo que sugiere que el predominio de macrófagos derivados de monocitos en el microambiente tumoral es beneficioso para el cáncer en términos de evasión inmunológica.
De hecho, los macrófagos derivados de monocitos, pero no la microglía, bloquearon la actividad de los linfocitos T (células inmunitarias que destruyen las células tumorales) en modelos preclínicos y en pacientes. El equipo confirmó esto evaluando modelos preclínicos de glioblastoma con un número artificialmente reducido de macrófagos derivados de monocitos.
Como se esperaba, los modelos con menos macrófagos malignos en el microambiente tumoral mostraron resultados mejorados en comparación con los modelos de glioblastoma estándar.
El glioblastoma representa poco más de la mitad de todos los tumores malignos que surgen en el cerebro, y el pronóstico para los pacientes diagnosticados con esta enfermedad es extremadamente malo: solo el 25% de los pacientes sobreviven el primer año tras el diagnóstico. El glioblastoma es peligroso no solo por su ubicación en el cerebro, sino también por el microambiente tumoral inmunosupresor, que lo hace resistente a inmunoterapias prometedoras.
Al programar ciertas células inmunes, como los macrófagos (macrófagos derivados de monocitos y microglía), para que trabajen a favor del tumor en lugar de contra él, el glioblastoma crea un microambiente tumoral para sí mismo que le permite al cáncer crecer agresivamente mientras evade las respuestas inmunes anticancerígenas.
Aclaración del mecanismo
Tras confirmar el papel de los macrófagos derivados de monocitos, el laboratorio de Weglia buscó comprender exactamente cómo estas células inmunes asociadas al cáncer actúan contra el sistema inmunológico.
Secuenciaron los macrófagos para determinar si las células tenían patrones anormales de expresión genética que pudieran indicar genes que juegan un papel en la inmunosupresión, y también examinaron los patrones metabólicos de los macrófagos para ver si la expresión genética anormal estaba relacionada con el metabolismo.
El análisis genético y metabólico los condujo al metabolismo de la glucosa. Una serie de pruebas demostró que los macrófagos derivados de monocitos con un mayor metabolismo de la glucosa y expresión de GLUT1, el principal transportador de glucosa, bloqueaban la función de los linfocitos T mediante la liberación de interleucina-10 (IL-10).
El equipo demostró que el glioblastoma altera el metabolismo de la glucosa en estos macrófagos, provocando su actividad inmunosupresora.
La lactilación de histonas y su función
Los investigadores descubrieron que la clave de la actividad inmunosupresora relacionada con el metabolismo de la glucosa de los macrófagos derivados de monocitos reside en un proceso denominado "lactilación de histonas". Las histonas son proteínas estructurales del genoma que desempeñan un papel clave en la expresión de genes como la IL-10 en ciertos contextos.
Al metabolizar rápidamente la glucosa, los macrófagos derivados de monocitos producen lactato, un subproducto del metabolismo de la glucosa. Las histonas pueden lactilarse (es decir, el lactato se integra en ellas) de tal manera que la organización histónica promueve la expresión de IL-10, producida por los macrófagos derivados de monocitos para favorecer el crecimiento de las células cancerosas.
Solución al problema
Pero ¿cómo se puede detener la actividad inmunosupresora de los macrófagos derivados de monocitos, asociada al metabolismo de la glucosa? El Dr. Veglia y su equipo identificaron una posible solución: PERK, una enzima que identificaron como reguladora del metabolismo de la glucosa y la expresión de GLUT1 en los macrófagos.
En modelos preclínicos de glioblastoma, apuntar a PERK dañó la lactilación de histonas y la actividad inmunosupresora de los macrófagos y, cuando se combinó con inmunoterapia, bloqueó la progresión del glioblastoma e indujo inmunidad a largo plazo que protegió al cerebro del recrecimiento del tumor, lo que sugiere que apuntar al eje PERK-lactilación de histonas puede ser una estrategia viable para combatir este cáncer cerebral mortal.