Los científicos han identificado marcadores genéticos del trastorno bipolar

El trastorno bipolar es una enfermedad mental que se caracteriza por cambios bruscos de humor, con alternancia de episodios depresivos y maníacos. Investigaciones previas sugieren que el trastorno bipolar tiene un fuerte componente genético y se encuentra entre las enfermedades psiquiátricas con mayor prevalencia hereditaria.

Para comprender mejor los factores genéticos que aumentan el riesgo de desarrollar este trastorno mental, neurocientíficos y genetistas han realizado diversos estudios de asociación del genoma completo (GWAS). Estos estudios buscan identificar áreas específicas del genoma humano asociadas con un mayor riesgo de desarrollar trastorno bipolar; estas áreas también se denominan locus de riesgo de TB.

Aunque trabajos previos han identificado muchas de estas regiones, los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) causales del trastorno siguen siendo en gran medida desconocidos. Estas son las variantes genéticas que contribuyen directamente al trastorno bipolar, en lugar de ser simplemente marcadores asociados.

Investigadores de la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí y otras instituciones realizaron recientemente un nuevo estudio para identificar los SNP que contribuyen directamente al riesgo de desarrollar la enfermedad. Sus hallazgos, publicados en la revista Nature Neuroscience, se obtuvieron mediante el análisis de grandes conjuntos de datos genéticos mediante diversas técnicas estadísticas, incluyendo métodos de mapeo preciso.

“Este trabajo es el resultado de un largo esfuerzo para comprender mejor la arquitectura genética del trastorno bipolar”, declaró a Medical Xpress Maria Koromina, primera autora del artículo. “Estudios previos de GWAS han identificado 64 regiones genómicas asociadas con el trastorno bipolar, pero las variantes causales y los genes dentro de estas regiones a menudo han permanecido desconocidos”.

El objetivo principal de este estudio fue identificar los posibles SNP causales que aumentan el riesgo de desarrollar trastorno bipolar, así como los genes con los que se asocian. Los investigadores analizaron datos recopilados por el Consorcio del Genoma Psiquiátrico (PGC), una gran iniciativa internacional fundada en 2007 que recopila datos genéticos y médicos de miles de personas de ascendencia europea con enfermedades mentales, así como de individuos sanos.

“Para examinar las variantes genéticas que contribuyen al riesgo de trastorno bipolar, aplicamos métodos de mapeo fino a datos de GWAS de aproximadamente 41.917 casos bipolares y 371.549 controles de ascendencia europea”, explicó Koromina.

Posteriormente, integramos estos hallazgos con datos epigenómicos específicos de las células cerebrales y diversos loci de rasgos cuantitativos (QTL) para comprender cómo las variantes genéticas afectan la expresión, el empalme o la metilación génica. Este enfoque combinado nos permitió identificar las variantes genéticas con mayor probabilidad de contribuir al riesgo de trastorno bipolar y asociarlas con genes candidatos con mayor fiabilidad.

Mediante un mapeo preciso, Koromina y sus colegas lograron delimitar las regiones genómicas identificadas en estudios previos, identificando finalmente 17 SNP con mayor probabilidad de estar asociados a un mayor riesgo de desarrollar el trastorno. También vincularon estos SNP con genes específicos que regulan el desarrollo cerebral y la señalización neuronal.

“Identificamos varias variantes causales probables y las vinculamos con genes que se sabe que desempeñan un papel en el desarrollo neurológico y la señalización sináptica, incluidos SCN2A, TRANK1, CACNA1B, THSD7A y FURIN”, dijo Koromina.

Cabe destacar que tres de estos genes también presentan una alta expresión en las células intestinales, lo que respalda un vínculo genético entre el eje microbiota-intestino-cerebro y el trastorno bipolar. Asimismo, demostramos que la incorporación de efectos de mapeo preciso en las puntuaciones de riesgo poligénico (PRS) mejora su precisión predictiva, especialmente entre grupos étnicos.

Los hallazgos de Koromina y sus colegas profundizan nuestra comprensión del trastorno bipolar y su base genética. Los científicos esperan que su trabajo inspire nuevas investigaciones dirigidas al estudio de las variantes genéticas identificadas. En el futuro, su trabajo también podría contribuir al desarrollo de estrategias terapéuticas que consideren el perfil genético único de cada paciente.

“Los estudios futuros podrían centrarse en la validación funcional de genes y variantes prioritarios utilizando modelos como células neuronales y organoides cerebrales editados con CRISPR”, añadió Koromina. “Estos experimentos ayudarán a determinar con precisión cómo estas variantes afectan la regulación génica y la función neuronal. En última instancia, nuestro objetivo es transformar estos datos genéticos en herramientas para la terapia personalizada”.