Los genes y la edad revelan nuevas pruebas de la variación cognitiva

Un estudio reciente publicado en Nature Medicine examina los efectos de genes específicos y la edad en la capacidad cognitiva. Los investigadores analizan la posible utilidad de sus hallazgos para crear cohortes estratificadas cognitiva y genotípicamente para futuros estudios epidemiológicos y de intervención.

Las estimaciones actuales sugieren que hasta 140 millones de personas podrían desarrollar demencia en 2050, a pesar del desarrollo de nuevos tratamientos.

Muchos fármacos nuevos aprobados para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas se prueban inicialmente en personas en etapas avanzadas e irreversibles de la enfermedad, lo que a menudo resulta en una eficacia limitada de estas terapias. Por lo tanto, mejorar el conocimiento actual sobre las etapas preclínicas y tempranas de la neurodegeneración puede ayudar a evaluar la eficacia de los nuevos tratamientos para prevenir una mayor neurodegeneración y restaurar la calidad de vida de los pacientes.

Esto motivó el estudio actual, que incluyó a personas que pudieran ser seguidas durante largos períodos para descubrir el desarrollo de la demencia y posiblemente el efecto de los medicamentos sobre ella.

Todos los participantes del estudio pertenecían al Instituto Nacional de Investigación en Salud y Atención (NIHR) de Inglaterra, que originalmente se creó como una base de datos de voluntarios para medicina experimental y ensayos clínicos.

Se dispuso de los genotipos y fenotipos de todos los participantes del estudio, la mayoría de los cuales se encontraban sanos al inicio. Para ello, se identificó la cohorte de Genes y Cognición (G&C), compuesta por más de 21 000 participantes del NIHR BioResource, para la selección selectiva.

El presente estudio examinó los cambios en el rendimiento cognitivo (fenotipo) con la edad, los genotipos asociados y la información demográfica y socioeconómica. El estudio incluyó once pruebas cognitivas en múltiples dominios, así como dos nuevas medidas de capacidad cognitiva, denominadas G6 y G4.

G4 es una medida resumen que incluye la memoria a corto plazo, la inteligencia fluida y cristalizada, mientras que G6 resume el tiempo de reacción, la atención, la velocidad de procesamiento de la información y las funciones ejecutivas. El trasfondo genético de ambas medidas se utilizó para identificar nuevos locus genéticos que influyen en el estado cognitivo a lo largo de la vida.

Los resultados del estudio mostraron que los 13 parámetros estaban correlacionados positivamente entre sí, excepto el vocabulario (VY), que mostró correlaciones tanto positivas como negativas.

Los resultados del estudio se ajustaron según el tipo de dispositivo utilizado, lo cual, de otro modo, habría afectado las puntuaciones de las pruebas. Sin embargo, estudios futuros también deben tener en cuenta que el tipo de dispositivo varía según la edad, el nivel socioeconómico y el nivel educativo, lo cual contribuye a diferentes fenotipos.

El rendimiento cognitivo disminuyó con la edad en todas las pruebas, excepto en el VY, que aumentó con la edad. Este hallazgo contradice estudios previos que informaron una disminución del VY en personas mayores de 60 años.

El género explicó entre el 0,1 % y el 1,33 % de la variación en el rendimiento cognitivo, lo que indica que ambos sexos experimentan tipos y grados similares de deterioro cognitivo a lo largo del tiempo. G4 y G6 explicaron la mayor parte de la variación en cada prueba.

Los dos grupos con menor nivel educativo obtuvieron el peor rendimiento, con una relación lineal entre educación y capacidad cognitiva. La presencia de privaciones se relacionó negativamente con el rendimiento cognitivo en casi todas las pruebas.

El genotipo de la apolipoproteína E (APOE), cuyos datos estaban disponibles para casi 10 000 participantes, no se correlacionó con el fenotipo en ninguna de las pruebas. El método de la escala de riesgo poligénico de la enfermedad de Alzheimer (AD-PRS) no mostró un efecto significativo en el rendimiento cognitivo.

Las correlaciones genotipo-fenotipo fueron más fuertes que las correlaciones fenotípicas. Además, la heredabilidad del fenotipo osciló entre 0,06 y 0,28, similar a estudios previos.

El mapeo funcional de los genes asociados a G4 identificó genes involucrados en las vías inmunológicas mediadas por la microglía en el deterioro cognitivo en adultos mayores. En el caso de G6, la enzima ramificadora de glucógeno 1 (GBE1), involucrada en el metabolismo del glucógeno, se asoció con el rendimiento cognitivo, lo que sugiere su papel en la capacidad cognitiva general.

Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) identificaron varios loci nuevos, uno de los cuales explicó una variación 185 veces mayor en G4 que en APOE. También se encontró una fuerte correlación genética entre el CI y G4 y G6.

El dominio de inteligencia fluida y cristalizada podría ser un mejor indicador del éxito educativo futuro, ya que G4 presentó una correlación genética con el rendimiento educativo más del doble que G6. Cabe destacar que G4 y G6 no mostraron correlaciones sólidas con la enfermedad de Alzheimer (EA), lo que indica que la cognición normal y la EA tienen factores genéticos diferentes.

Conclusiones: El presente estudio empleó múltiples herramientas para distinguir los mecanismos genéticos de la cognición normal de los de la neurodegeneración. Reconocer estas vías específicas es necesario para identificar dianas moleculares que permitan prevenir o aliviar el deterioro cognitivo asociado a la edad.

Todos los participantes del estudio eran europeos blancos, lo que limita la generalización de los resultados. Además, el presente estudio no evaluó todos los dominios cognitivos.

Se requieren estudios futuros para realizar el mapeo funcional de los genes relacionados con G4. Sin embargo, esta tarea es extremadamente compleja, ya que la cognición animal no refleja los cambios en la cognición humana normal con la edad.

Actualmente estamos repitiendo el perfil cognitivo de todos los participantes para determinar sus trayectorias cognitivas a lo largo del tiempo, ampliándolo para incluir grupos étnicos más diversos y realizando una secuenciación genómica de lectura larga para enriquecer el desafío potencial tanto para los investigadores académicos como industriales.